重症肌无力的诊疗实践

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1、重症肌无力的诊疗实践,2009.10.30,诊断理论,美洲土著红蕃酋长，死于1664年,可能是文献中第一个MG病例，但 由非医学人员记录,易 疲 劳,肌肉无力 眼睑下垂,“Myasthenia”来源于希腊文，意为“肌肉无 力”,“Gravis”来源于拉丁文，意为 “严重的”,定义 三个层面 病变部位骨骼肌神经肌肉接头 发病机制自身免疫 临床表现波动性全身肌肉无力，疲劳后加 重，休息后改善,随,波,逐,流,临床表现, 全身骨骼肌均可受累，眼外肌受累最为多见 症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重, 可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及,其它肌群, 四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主 严重病者可

2、因呼吸肌受累而呼吸困难 晚期病人可出现肌萎缩,有诊断意义的临床现象, ,交替性眼睑下垂 新斯的明试验 疲劳试验 冰冷试验 晨轻暮重 中枢补偿现象 Cogans 征 下睑抽动征 眼睑下垂伴 “分离性 ”眼外肌麻痹 ,钟面法记录上睑位置,实验室检查, 70%-80%的全身型MG病人血清抗体阳性，我国儿,童型MG病人大多阴性, 部分抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体 伴胸腺瘤病者可测到Titin、Raynodin抗体 合并甲状腺机能亢进者可有T3，T4增高，TSH降,低, 胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-,15% ),肌电图3HZ低频重复刺激后，电位衰减10%以上， 单纤维肌

3、电图表现为Jitter增宽和阻滞,重复电刺激,3Hz低频重复电刺激可见被检肌CMAP,波幅衰减10%,10Hz高频重复电刺激可见被检肌CMAP 波幅衰减30%，部分病人可出现CMAP,波幅递增达40%,AChR抗体, 结合抗体, 放射免疫法测定，ELISA方法检测 特异性高99%，敏感性高90%, 调节抗体, 表达胚胎AChR的人体细胞进行测定 检测困难, 特异性高99%，敏感性低50%, 封闭抗体, 放射免疫法测定, 特异性高99%，敏感性低57%,检查,眼肌型MG,全身型MG,敏感性,特异性,敏感性,特异性,AChR抗体 RNS,29 61% 1544%,99% 89100%,84% 95

4、%,99.8% 78100%,单纤维肌电图 93100%,89100%,87%,96%,几种检查的可信度,当病人AChR抗体阳性时，是否能诊断MG？,放免法，可以考虑！,ELISA法，big NO！,MG诊断步骤 病人初诊表现为波动性 肌无力，易疲劳 疲劳试验（ +）和或新斯,的明试验阳性,临床诊断重症肌无力,低频、高频重复 电刺激,是,否,诊断中应注意的问题, 国内AChR抗体的检测仅作为参考，确诊主要依据,临床和电生理的科学整合分析, 眼肌型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验和新斯,的明试验， 电生理往往帮助不大, 全身型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验、新斯,的明试验， 确诊需要电生理的支

5、持 重复电刺激需要低频高频一起做 胸腺异常不能作为诊断MG的必要条件,鉴别诊断,全身型MG 1.其他神经肌肉接头疾病 -Lambert-Eaton综合征 -先天性肌无力综合征 -神经毒素中毒，如肉毒素 、蛇毒 2.特发性炎性脱髓鞘性多发 性神经根神经炎 -格林-巴利综合征 -Miller-Fisher综合征 -CIDP 3.其他肌病，如特发炎症 性肌病、代谢性肌病和肌 营养不良症 4.神经症,延髓肌型MG 1.脑干卒中 2.运动神经元病 3.多颅神经病变,眼肌型MG 1.眼睑痉挛症 2.动眼神经麻痹 3.线粒体肌病，如 KSS 4.眼咽型肌营养不良 症 5.甲亢性眼病 6.脑干病变 7.其他原

6、因的睑下垂,MG病人首诊需开具的检查, 新斯的明试验, AChR抗体, 甲状腺功能, 重复电刺激（低频高频）, 胸腺CT平扫,诊断实践,病例1, 女性，23岁, 以 “右眼睑下垂伴视物成双3周 ”就诊，病程中似有,“晨轻暮重 ”现象，院外新斯的明试验（）, PE：右眼睑下垂，右侧瞳孔5mm，对光反应消失，,眼球活动录像。,此病人需要考虑MG吗？,MG不会影响瞳孔！,病例2, 女性，8岁, 以 “右眼睑下垂伴视物成双2周 ”就诊，病情有波,动，晨轻暮重, 1年前有左眼睑不明原因下垂，未予特殊处理2周,后自愈,此病人诊断MG还需进一步检查吗？,交替性睑下垂是MG最具特征的表现！,病例3, ,女性，

7、64岁 以 “右眼睑下垂3月 ”就诊，病情有波动，晨轻暮重 PE:右眼睑下垂，疲劳试验录像 血清AChR抗体(-)，低频重复电刺激（-） 是否能诊断MG？ 疲劳试验是诊断MG重要临床依据！,病例4, 男性，63岁, 以 “双眼皮沉重伴睁开困难3月余 ”就诊，似有晨轻,暮重现象, PE:双眼睑略下垂， 平视时录像,是否能诊断MG？,眼睑痉挛是最易与眼肌型MG混淆的疾病！,病例5, 男性，35岁, 以 “双眼睑下垂伴视物成双1月余 ”就诊，症状有波,动，晨轻暮重, PE:双侧眼睑下垂，右侧明显，冰冷试验录像,是否能诊断MG？,冰冷试验也是诊断MG重要临床依据！,病例6, 男性，57岁, 以 “左眼

8、睑下垂伴左眼球活动不灵活1周余 ”,就诊，症状波动不明显, PE:左侧眼睑完全下垂，眼球活动录像,眼肌麻痹符合单一神经支配时需考虑,其他疾病可能！,是否能诊断MG？,病例7, 女性，41岁, 以 “双眼睑睁不开伴口下颌多动2月余 ”就,诊，症状有波动，晨轻暮重, PE:双侧眼睑下垂，双眼各向活动好，口部,有多动，平视时录像,是否能诊断MG？,有时，病人随访是硬道理！,病例8, 女性，28岁, 以“进行性双侧眼睑下垂伴眼球活动不灵活10,余年”就诊，病情波动不明显, PE:双眼睑明显下垂，眼球固定，四肢近端肌,力4，疲劳试验(+) 新斯的明试验() 低频重复电刺激(-),病程长，病情无任何波动者

9、要高度,怀疑CPEO！,病例9, 男性，35岁, 以 “波动性四肢近端无力1年 ”就诊，有晨轻,暮重, PE:颅神经(-)，四肢近端肌力3， 疲劳试验 新斯的明试验,是否能诊断MG？,显著的疲劳试验和新斯的明试验是,临床诊断MG的重要依据！,病例10, 女性，35岁, 以 “四肢乏力6月余 ”就诊，似有晨轻暮重现象，诉,疲劳后有加重, PE:颅神经(-)，四肢近端肌力4+，疲劳试验(+) 新斯的明试验(+)，阿托品试验(+) AChR抗体(+),低、高频重复电刺激(-),是否能诊断MG？,重复电刺激是诊断全身型MG的必要依据！,病例11, 女性，56岁, 以“进行性四肢无力伴吞咽费力2年余”就

10、诊，有晨轻暮重现,象，疲劳后有加重, PE:双眼睑下垂，眼球活动好，构音不清，舌肌顶颊3，四,肢近端肌力4，疲劳试验(+), 新斯的明试验(+), 低频重复电刺激()，高频重复电刺激（）,是否能诊断MG？,重复电刺激需要低频高频！,治疗理论,治疗, 治疗方案部分为经验性，部分有循证医学证据, 治疗目标必须个体化, 成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访,重症肌无力的治疗 对症治疗：胆碱酯酶抑制剂 免疫抑制治疗, ,糖皮质激素 硫唑嘌呤 环磷酰胺 环孢霉素 他克莫司 霉酚酸酯, 免疫调节治疗 丙种球蛋白 血浆置换 胸腺切除术,各种治疗的起效时间,治疗方法 吡啶斯的明 血浆置换 静脉丙球 强的松

11、硫唑嘌呤 环孢霉素 霉酚酸酯,起效时间 30-45min 1-14天 1-4周 2-8周 3-18月 2-6月 2-6月,抗胆碱脂酶药物, 属对症治疗，没有固定治疗剂量, 不同肌群对其反应不一，疗效逐渐下降, 用药采用“滴定法”，以在最小剂量水平获得最大,疗效, 常用药：,1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌,无力症状时，1mg+阿托品0.5mg肌注 2.吡啶斯的明：60-120mg 3-4次/日,免疫治疗前注意事项, 早诊断、早治疗；足量、足疗程, 定期评估，若治疗无效或出现不可耐受的副反应，尽快停用, 病人对药物反应有个体差异，梯队治疗, 免疫治疗的空间取决于病人的病情波动，波

12、动越大，效果越,明显, 治疗决策需顾及医学、社会等多方面因素,常用免疫抑制剂的循证医学证据,糖皮质激素, 原理：多重途径抑制免疫系统 优点：, 大多数病人可迅速改善症状（75%） 减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率 用药方案相对单一, 缺点：, 激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松，继,发感染, 初次使用后病情加重，需告知病人及家属 需缓慢调整剂量,糖皮质激素, 递增法,10-20mgQd 每1-2周增加10mg继续增加到病情改,善或1-1.5mg/kg,适应症 ：适合门诊病人, 递减法,甲强龙500mg Qdx5240mg Qdx5改用强的松1-,1.5mg/kg口服,适应症：全身型住院病人；

13、危象，已做气管切开； 有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征;难治性眼肌 型病人,糖皮质激素, 减量步骤, 有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后,持续8-12周后逐步减量, 减量后的症状反复需1-2周才能有所反映，因而 主张每2周减5mg，当减至20mg/天后改为每3月 减5mg，至10mg/天后维持应用,硫唑嘌呤, 治疗原理, 烷基化衍生物，阻断核酸合成 干扰T、B细胞增殖, 副作用, 白 细 胞 减 少 、血小板减少 胃肠道不适 肝功能损害, 治疗剂量, 2-3mg/kg，一般予50mg bid口服 需要监测血常规、肝肾功能, 注意事项, 最初4周内需每周查血常规，以后每月查1次，1年后每

14、3月查1次 若WBC4000，需要减量；若WBC3000，需要立即停药,环磷酰胺, 治疗原理, 迅速杀死淋巴细胞和定型的造血祖细胞 促进干细胞增殖，重启免疫系统 诱导对致病抗原的耐受, 副作用, 粒 细 胞 减 少 、胃肠道不适、 出 血 性 膀 胱 炎 、 机 会 性 感 染 、 脱 发 、,肝肾功能损害, 粒细胞减少多于启用CTX 5-9天后出现，13-18天后恢复正常, 治疗剂量, 免疫系统 “重启 ”法：50mg/kg X4天（非常危险的治疗方法）* 静脉团注法：0.5-2g/m2*，每月1次，总量6-8g 主要监测血、尿常规和肝肾功能,* Drachman DB, et al. An

15、n Neurol.2003 *De Feo LC, et al. Musc Nerve. 2002, 治疗原理, 抑制神经钙调蛋白, 减少T细胞IL-2的表达水平 抑制Th细胞, 副作用, 肝肾功能损害 、高血压、胃肠道不适、肌痛 多毛、牙龈增生 恶性肿瘤, 治疗剂量, 5mg/kg，分2-3次/天, 维持血药浓度至75-150 ng/mL 用药期间主要监测肾功能和血压,环孢霉素,他克莫司 治疗原理, ,抑制神经钙调蛋白 减少T细胞IL-2的表达水平 抑制Th细胞 免疫抑制作用是环孢霉素的10-100倍, 副作用 高血糖 、高血压、高血钾 、淋巴细胞减少 肝肾功能损害 、胃肠道不适 有报道治疗4-6月后恶性肿瘤的发生率为4% 治疗剂量 3mg/d，分2次服用 浓度维持在5-10ng/ml 主要监测血糖、肾功能、电解质和血常规,丙种球蛋白 治疗原理, ,抑制细胞因子和补体 中和自身抗体 阻断致敏T细胞对自身抗原的识别 通过封闭Fc受体和Ig受体阻断巨噬细胞和B细胞的活化,