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1、恶性血液病肿瘤 止血和血栓形成,恶性血液病患者的整个病程中，几乎所有患者都存在不同程度的出血和血栓形成，在一定情况下影响了患者的生存和预后,因此越来越受到人们的重视。如Athal UH在2003年回顾性调查了19761999年不同学者已报道的急性淋巴细胞白血病患者中血栓栓塞(TE)发病的流行病学，报道中TE发病率最低为1.16%,最高可达36.7%；中枢神经系统TE占50%,常常是ALL患者致死原因。,Table 1. Summary of publications reporting TE in patients with ALL,Athale,U.H.et al.Thrombosis Re
2、search,2003,111:125-131,Venous Thromboembolism and Cancer,New Insights and Therapy,Agnes Lee, MD, MSc, FRCPC McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada December 2004,Thrombosis and Cancer,Cancer is an independent risk factor for VTE increases risk by 4- to 6-fold, 25% of VTE cases are associated
3、 with canceracute VTE 20% have known canceridiopathic VTE 10% have cancer within 12 months,Thrombosis and Cancer,Risk of VTE in cancer patients depends on: - tumour type- stage or extent of cancer- location (venous obstruction)- anti-tumour therapy (chemo, hormone, anti-VEGF)- tissue trauma(surgery,
4、 central venous catheters)- other risk factors(e.g., immobility, previous VTE),Thrombosis and Cancer,Cancers most strongly associated with VTE- ovary 120 per 10,000- brain 117 per 10,000- pancreas 110 per 10,000,Cancers most common in patients with VTE- colorectal 15% - 20%- breast 15% - 20%- lung 1
5、0% - 15%,Levitan et al. Medicine 1999;78:285-291.,获得性易栓症,获得性易栓症是指因存在获得性血栓形成危险因素或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的异常而容易发生血栓栓塞。血栓类型以静脉血栓为主。目前国内对获得性易栓症的重视度严重不足。,获得性易栓症发生血栓的危险程度,遗传性易栓症,一、抗凝蛋白缺陷 AT-III、PC、PS等缺乏 二、凝血因子缺陷 APC-R、凝血酶原基因突20210A、异常纤维蛋白原血症等 三、纤溶蛋白缺陷 异常纤溶酶原血症、tPA缺乏症、PAI-1增高症等 四、代谢缺陷 高同型半胱氨酸血症、富组氨酸糖蛋白增多症,BFM协作
6、组研究了289例ALL患儿，其中有58例患儿至少存在一种以上基因突变，包括四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因TT677、杂合型凝血酶原（PT）G20210A、杂合型FG1691A、家族性蛋白C缺乏、家族性蛋白S缺乏、家族性抗凝血酶-缺乏、家族性脂蛋白升高（30mg/dl），以上基因突变的发生率与健康儿童无差异。58例中有27例出现静脉血栓（VTE）占46.6%;而231例无基因突变的患儿中仅5例发生VTE(2.2%)；若化疗中不用ASP可降低VTE的发生率，提示我们对有上述基因突变的ALL患者化疗中尽量不要应用ASP以减少血栓并发症。,恶性肿瘤,肿瘤相关的血栓形成和/或血栓性静脉炎称为Trous
7、seau综合征。荟萃分析表明：恶性肿瘤患者中静脉血栓形成的发生率高达320，以腺癌为高。但大多被忽视。,Antineoplastic Effects,Many studies have suggested anticoagulants may have anti-tumour effects,LMWH can inhibit angiogenesis, tumour cell Proliferation, and metastatic spread,Direct or indirect activity involving- tissue factor pathway inhibitor- f
8、ibroblast growth factor- keratinocyte growth factor- integrin-dependent adhesion,Survival benefit with LMWH,Randomized Controlled Trials,FAMOUS MALT Turkish Study,Turkish Study,Single centre, randomized study,Patients with SCLC R,dalteparin and chemo,chemo alone,Treatment duration: 18 weeks Daltepar
9、in dose: 5000 IU SC once daily Chemo: cyclophosphamide, epirubicin, vincristine Primary outcome: overall survival at 1 year,Altinbas et al. J Thromb Haemost 2004;2:1266-1271.,Turkish Study,84 patients randomized Patients balanced for age, gender, stage, smoking history, ECOG performance status,Chemo
10、+ dalteparin,Chemo alone,P-value,1-y overall survival, % 51.3 29.5 0.01 2-y overall survival, % 17.2 0.0 0.01 Median survival, m 13.0 8.0 0.01,Altinbas et al. J Thromb Haemost 2004;2:1266-1271.,近几十年来研究证实恶性血液病的止、凝血异常涉及初期止血和二期止血的整个过程,是多种因素综合作用的结果，但主要与三种因素及其之间的相互作用有关：疾病本身所致止凝血异常，如白血病细胞可释放促凝活性物质、骨髓增殖性疾病
11、中血小板数量和功能的变化等均可导致机体出血或血栓形成治疗对机体止、凝血环境的改变遗传因素，某些基因的突变或缺失导致机体的易栓状态。,恶性血液病初期止血异常,大多数恶性血液病主要由于肿瘤细胞浸润骨髓替代了造血组织，虽然患者骨髓象增生活跃,但巨核细胞生成被抑制,引起血小板减少；而骨髓增生异常综合症（MDS）并不存在肿瘤细胞的广泛浸润，外周血小板减少却可以很严重，这与克隆性造血干、祖细胞发育异常导致巨核细胞生成异常有关，患者骨髓中常出现小巨核细胞或有多个小核的大巨核细胞。,恶性血液病中引起血小板减少的其它原因还有很多,如:感染、脾脏肿大、并发DIC等都会导致血小板减少。当患者血小板数1020109/
12、L或血小板减少伴有严重出血风险时，应予血小板输注。,但是有部分白血病和MDS患者血小板数正常甚至升高,亦有出血倾向,提示血小板功能存在缺陷。患者外周血小板可出现体积增大、形态及颗粒数量异常，ADP、肾上腺素或胶原诱导的血小板聚集反应降低,血小板促凝活性降低。,MDS伴血小板功能异常,简要病史：张娟，女性，皮肤、黏膜出血进行性加重三年。查血小板：10109/L;骨髓检查：增生活跃，原始粒细胞6.5%；血小板聚集试验：ADP 10um PAGm:14% (正常对照：63%)Ristocetin 1.6mg/ml PAGm:15% (正常对照:75% ) 血小板膜糖蛋白检测： 阳性细胞百分数 MnX
13、 阳性细胞百分数 MnX GPIba 36.9% 0.626 正常对照 100% 6.09 GPIIIa 89.5% 22.7 正常对照 100% 12.5 GPIIb 79.0% 17.7 正常对照 100% 8.61 PAIgG MnX: 2.78 （正常值范围7.90.9）,除血小板数量减少和功能异常外，恶性血液病患者还可因 肿瘤细胞浸润血管壁 、肿瘤细胞阻塞滋养血管造成血管壁营养不良、感染等因素损伤血管内皮细胞而导致初期止血异常。如Lopes Bezerra LM等研究证实恶性血液病患者曲霉菌感染可以侵袭及损伤内皮细胞，刺激组织因子(TF)活化导致血栓形成。,骨髓增殖性疾病（MPD）是
14、多能干细胞克隆性疾病，包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）、骨髓纤维化（MF）和慢性粒细胞增多症（CML）。出血和血栓形成是MPD重要的致残及致死原因。约30%病人有出血，10%病人死于出血，15%-40%死于血栓形成。 血小板异常增多以ET常见并且常伴有幼稚型血小板增多，提示初期止血功能障碍多由血小板功能缺陷所致,并涉及血小板形态、聚集能力、致密颗粒和颗粒、血小板膜、花生四烯酸代谢等多方面异常（见表2）。MPD出血表现以皮肤黏膜为主，严重者可有脑出血、上消化道出血和动、静脉血栓形成(见表3）。,表2 骨髓增殖性疾病血小板异常表现,表3.MPD血栓栓塞/出血常见部位,Brodmann,S.et al.Ann Hematlo,2000,79:312-318,从临床角度来看,MPD患者尤其是ET和PV出现血栓并致死的危险性高于出血,血栓类型多为动脉血栓（50%-70%），而血小板升高本身与血栓形成和出血关系不大，因此对于无症状者不主张应用骨髓抑制药如羟基脲、马利兰等减低血小板数,而小剂量使用阿司匹林（40mg/d）可有效预防血栓的形成，却不增加出血的危险性。,恶性血液病二期止血异常,
