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1、25-25-羟基维生素羟基维生素 D D 的临床检测的临床检测SDDSDD 张文娟张文娟一、一、什么是什么是 25-25-羟基维生素羟基维生素 D D 检测检测维生素D(vitamin D)是一类脂溶性维生素，属固醇类衍生物，是包括人类在内的高等动物生命必需的重要营养素。维生素D主要的生理功能是调节体内钙、磷代谢并维持血浆钙、磷水平稳定，参与个体牙齿和骨骼的正常生长发育。维生素D主要包括五种化合物， 分别为维生素D1、D2、D3、D4和D5，家族成员中最重要的是D2和D3，通常所说的维生素D即指这两种形式。维生素D2（麦角钙化醇) 主要来源于蘑菇, 牛油果等植物性食物；维生素D3 (胆钙化醇)
2、 一方面由皮肤中的7-脱氢胆固醇通过阳光中的紫外线照射裂解转化而来，一方面来源于人摄取的动物性食物，如海鱼, 蛋黄和黄油等1, 2, 3, 4, 5。这两种形式的维生素D并没有生物活性，须与血液中的维生素D结合蛋白（VDBP）结合后，在肝脏中分别代谢成没有活性的体内储备形式的25-羟基维生素D2（骨化二醇）和25-羟基维生素D3(骨化三醇)1, 4。非活性的维生素D在肾脏转换为具有生物活性的代谢物1,25-双羟基维生素D，行使激素功能（D-荷尔蒙）1, 4。D-荷尔蒙调节肠道的钙吸收, 骨骼的矿物质化, 成骨细胞的分化和骨质合成，此外该激素还会影响神经肌肉的功能。作为维生素D在体内的主要储存形
3、式，血清中的25-羟基维生素D浓度可以作为人体维生素D含量的最佳指标。25-羟基维生素D是维生素D营养状态的评价指标，美国医学科学院推荐25-OHD的血浓度大于20ng/mL有利于骨骼健康，而许多文献将维生素D缺乏定义为血清25-OHD水平低于20ng/mL，不足为21-29ng/mL，充足为30ng/mL以上，而大于150ng/mL可能会导致中毒。但是维生素D中毒极为罕见，而维生素D缺乏却十分常见，这与年龄、人种、肤色、生活习惯等等有关。据统计，全球有超过10亿人缺乏维生素D1, 6, 7。内分泌学会2011年6月6日发表维生素D缺乏评估、治疗和预防的临床实践指南 该指南针对不同年龄段、不同
4、疾病背景的维生素D缺乏高危、低危人群，进一步明确了维生素D缺乏的有效评估、饮食补充和药物预防治疗的具体实施方法，指明了维生素D在非血钙受益上的不确定性，旨在达到维生素D缺乏防治的最优化8。指南认为,维生素D缺乏的高危人群（例如西班牙裔、黑种人、妊娠妇女和肥胖个体等）应当接受维生素D水平筛查。外周血血清25-羟基维生素D水平低于20ng/ml者应被诊断为维生素D缺乏。指南中写道，现有的所有证据均表明，儿童和成人预防佝偻病或骨软化的最低血25-羟维生素D水平应为20 ng/ml，但为了增强维生素D对钙、骨骼以及肌肉代谢的积极影响，血25-羟维生素D的水平应高于30 ng/ml。二、二、25-25-
5、羟基维生素羟基维生素 D2D2 和和 D3D3 的检测的检测Vitamin D total代表能够同时检测（25-OH) Vit D3 和D2，这比单独检测25-OH VitD3更全面。Vitamin D total的检测范围如下表所示。检测指标检测指标检测意义检测意义VitaminVitamin D D totaltotalVitaminVitamin D3D3 (25-OH)(25-OH)(25-OH)(25-OH) VitVit D3D3最佳的反映体内维生素 D水平的检测标志物可检测可检测(25-OH)(25-OH) VitVit D2D2服用维生素D2补充剂的 患者需检测。例如完全 素
6、食者可能相比维生素 D3（动物源）更倾向于 服用维生素D2（植物源）可检测不可检测由于正常人体内Vit D2浓度无法检测到，所以对于一般患者和补充维生素D3的患者，Vitamin D total 测试的意义和VD3的检测意义相同。但是对于补充VD2的患者，Vitamin D total 测试能够更全面反映患者体内的VD状态。所以这是检测Vitamin D total更全面的原因所在。一般患者一般患者补充补充 VitVit D3D3 患者患者补充补充 VitVit D2D2 患者患者体内可检测到的体内可检测到的 内源性内源性 VitVit D D(25-OH) D3(25-OH) D3(25-O
7、H) D3+(25-OH) D2(25-OH)(25-OH) VitVit D3D3 测试测试可检测可检测可检测 D3 不可检测 D2VitVit D D totaltotal 测试测试可检测可检测可检测 D3+D2检测值比较和意义检测值比较和意义Vit D total 与(25-O H) Vit D3 数值与意 义相当Vit D total 与(25-OH) Vi t D3 数值与意义相当Vit D total 检测值为 D3 +D2，数值上大于(25-O H) Vit D3 ，更全面反 应体内维生素状况三、建议维生素三、建议维生素D D缺乏危险人群饮食补充维生素缺乏危险人群饮食补充维生素D
8、 D（每IU=25ng）年龄年龄/ /人群人群最低需求最低需求理想需求理想需求0-10-1 岁岁400IU/d1-181-18 岁岁600IU/d1000IU/d19-5019-50 岁岁1000IU/d1500-2000IU/d50-7050-70 岁岁600IU/d1500IU/d7070 岁以上岁以上800IU/d1500IU/d妊娠妊娠/ /哺乳哺乳600IU/d1500IU/d肥胖儿童和成人以及服用抗惊厥药、糖皮质激素类药、抗真菌药如酮康唑和接收 AIDS 治疗的儿童和成人至少需要相同年龄组的 2 倍或 3 倍维生素 D 以维持机体的维生素 D 需求。四、四、目前测定目前测定25-2
9、5-羟基维生素羟基维生素D D的主要竞品及方法学比较的主要竞品及方法学比较方法学特点竞品公司放免法RIA灵敏度高，特异性强，精密度好， 仪 器设备条件要求不高，是基层单位对超 微量物质测定的主要手段，但存在放射 污染的潜在风险.DiaSorin公司化学发光法CLIA操作简单快速， 无同位素污染等 优点，容易自动化.DiaSorin- Liaison，Abbott, Siemens 电化学发光法ECL选择性好、灵敏度高、分析速度快.(Elecsys) Roche LC-MS/MS液相色谱- 串联质谱灵敏度，特异性准确性都高，但操作程 序较复杂 需要昂贵的特殊仪器.Roche, Beckman色谱
10、法-HPLC灵敏度，特异性，准确性都较高，但设 备较贵，标本前处理过程复杂.Roche酶联免疫法ELISA设备和操作简单，无污染但敏感性和特 异性较差.IDS五、五、检测检测25-25-羟基维生素羟基维生素D D缺乏的科室应用缺乏的科室应用维生素D缺乏症在世界范围内属于常见病，维生素D作为一类脂溶性必需维生素参与体内多种生物学过程，除了调节体内钙、磷代谢并维持血浆钙、磷水平稳定外，近年来研究发现体内维生素D状态与多种疾病的发生发展显著相关，维生素D水平与各种疾病的关系成为健康研究领域热点。如下图所示。系统系统相关症状与疾病相关症状与疾病涉及的科室涉及的科室骨骼骨骼佝偻病、软骨病、骨质疏松、继发
11、性甲 状旁腺功能亢进症骨科、儿科肌肉肌肉衰弱、疼痛、失去平衡、跌倒风险运动医学、骨科糖尿病糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少内分泌科免疫系统免疫系统肺结核、I 型糖尿病、多发性硬化、 Sjgren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn 氏病风湿科、感染科癌症癌症浓度低于 20 ng/ml 与结肠、前列腺、 卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的 发病风险 30 至 50 % 的增加具有相关 性肿瘤科心脏心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、 高血压心内科神经系统神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、 Alzheimer 氏病神经内科肾脏肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hmodialysis肾内科妊娠妊
12、娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫 风险产科所以，维生素D的检测在临床多个科室都有很好的应用前景。除了以前经常提到的传统科室骨科和儿科之外，现在还认为与风湿科、感染科、内分泌科、心血管科、肿瘤科及神经内科等科室都有密切的关联，现在，就维生素D与这几大系统疾病之间的关系总结如下。1 1，维生素，维生素D D与自身免疫性疾病与自身免疫性疾病991.11.1 维生素维生素D D与与1 1型糖尿病型糖尿病1型糖尿病(T1DM)是由致病性T细胞介导，最终导致分泌胰岛素的B细胞严重受损的器官特异性自身免疫性疾病。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏，美国Joslin糖尿病中心的研究者报告，约3/4的T1DM
13、幼儿和少年都缺乏足够的维生素D，我国王宓等研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用，其可通过抑制炎性反应、促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病。Norman等和Cade等通过动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升。同样的，Dunlop等研究发现，维生素D能够直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物体增殖体激活受体8(PPAR8)，从而改善胰岛素敏
14、感性。在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。 Hypponen等学者研究发现缺乏维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%，同时，对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示，婴儿期补充维生素D与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出，血清25-(OH)D的水平较低可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险。1.21.2，维生素，维生素D D与多发性硬化症与多发性硬化症多发性硬化症(MS) 是一种发生于中枢神经系统(脑部及脊髓)的自体免疫性疾病。我国曹丽丽等研究得出MS患
15、者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组，维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及(或)其受体缺乏或减少时，这种免疫抑制状态受到破坏，发生免疫紊乱，而促进了MS的发生和发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期，认为维生素D3和(或)其受体减少是MS的潜在危险因素，是MS频繁复发的病理生理基础。维生素D作为一种免疫调节剂，既可预防及治疗疾病，又不会引起广泛的免疫抑制作用，并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等对美国7万军方人员的研究发现，MS患者脱髓鞘的发生与维生素D3水平的季节性波动一致，且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20
16、年，以18.7万名美国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例比不服用维生素片剂的妇女低40%。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法，研究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也发现，居住在较高纬度地区的妇女，诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的3.5倍。1.31.3，维生素，维生素D D与系统性红斑狼疮与系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明，具有免疫异常和多系统损害的自身免疫性疾病，可累及全身多个器官、系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可急性、慢性或隐匿起病。最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失，可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出，SLE患者维生素D含量降低非常普遍，SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢从而导致患者维生素D缺乏，以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少。国内外研究报道SLE 患者血清25(OH)D水平不足与缺乏的发生率在50%75%。维生素D在SLE调节氧化应激，且维生素D
