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1、药物流行病学研究 在药品不良反应监测中的应用,复旦大学附属华山医院 时颖华 王大猷,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,2,内 容,一、药物流行病学的由来与形成 二、药物流行病学的发展及现状 三、药物流行病学研究方法,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,3,1、什么是药物流行病学 ？ Pharmacoepidemiology一词，1984年首次出现 一门研究药物在人群中的应用及效应的学科,将流行病学的理论、方法与知识应用于研究药物的应用与效应的学科。 药物流行病学的精髓在于临
2、床药理学与临床流行病学二条道路的交会。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,4,什么是药物流行病学 ？,研究ADR的最早做法-收集可能与用药有关的不良反应的报告报告中的药物与不良反应之间因果关系的判断，由于有多种因素混杂，有一定难度。为了能科学地判断志愿报告中的药物和不良反应之间的因果关系，学术研究部门、制药公司、药政机构乃至司法部门不得不向流行病学学科求助。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,5,什么是药物流行病学 ？,于是，研究的主要方向从对ADR药理学方面的研究逐步变
3、成了对ADR事件的研究；对药物与发生的不良事件之间的因果关系，也从临床的总体判断，逐步发展为运用流行病学比较对照的方法来鉴别。 临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合，最终产生了一门新的学科药物流行病学,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,6,什么是药物流行病学 ？,药物流行病学是临床药理学和流行病学两学科相互渗透发展的一门交叉学科，是用于指导科学地进行药品上市后监测，尤其是药品不良反应监测的应用性学科。 目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利用信息和药品安全性、有效性信息，为药品上市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。 工作重点之
4、一是进行药物上市后不良反应监测。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,7,2、药物流行病学的形成过程,药物流行病学的发展可追朔到60年代初，它很大程度上是在药政管理机构和制药企业，希望能更科学、更正确地处理药物可疑的安全问题的要求推动下，形成和发展起来的,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,8,药物流行病学的形成过程 近百年来，作用强的药物不断涌现，病人得到了更有效的治疗，但也更多遭受了药物带来的危害。 美国住院病人中：,后果严重的ADR的发生率为6.7，致死的ADR发生率为
5、0.32 估计（1994年）共有： 2 216 000例住院病人发生严重的ADR 106 000例因ADR致死 居美国主要死因的第4至第6位,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,9,药物流行病学的形成过程,药物流行病学学科形成和发展的直接起因是药物对人类的危害。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,10,药物流行病学的形成过程,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 药政法规的建立和变动对发生的ADR事件作出的反应,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR P
6、HARMACOVIGILANCE,11,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假标签的现象十分猖厥“纯化食品、药品法案” 1937年：氨苯磺胺酏剂事件1938年美国通过了“食品、药品和化妆品法”要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂商收集药物安全性方面的数据，在药物上市前报告给食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA),2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,12,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,50年代初：氯霉素致再生障碍性贫血ADR开始为人
7、瞩目 1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版 1960年：美国FDA开始收集ADR报告，并主持了以医院为基地的药物监测计划。 1961年：沙利度胺事件各国对药政法规作了重大调整,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,13,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再评价，淘汰不安全、无效的药物与制剂对新药临床试验在得出安全性数据方面的局限性有了察觉 英、德、瑞典等国建立ADR志愿报告监测体系(Spontaneous reporting
8、system，SRS)、国家药物安全监测中心或药物安全委员会 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)设立专门部门，收集、鉴定来自各国药物监测部门的资料,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,14,药物流行病学的形成过程,60年代中期： 英、美、瑞典等国出现了一系列药物应用研究(Drug Utilization Studies)的文章提供了临床用药的信息。随后，医药界开始了对不合理处方的机率及引起因素的调查研究,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILAN
9、CE,15,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,70年代发现： 氯碘喹啉可以引起严重的亚急性脊髓视神经病( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON) 孕妇使用己烯雌酚， 可引起其女性后代在一、二十年后，出现子宫颈或阴道的细胞腺癌及畸型 普拉洛尔可引起眼粘膜皮肤综合征 保泰松和恶性血液疾病有联系,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,16,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 80年代发现：,非甾体抗炎药替尼酸和苯恶洛芬可引起致死性的肝脏疾患； 非甾体抗炎药佐美酸钠和过敏性样反应有相关性； 吲哚美辛的
10、一种缓释制剂可引起小肠穿孔； 舒洛芬可引起急性胁腹痛及可逆性的急性肾衰； 异维A酸可引起出生缺陷；,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,17,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史 90年代发现：,二氢埃托啡可致严重的依赖性； 替马沙星可引起致死性的严重不良反应,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,18,药政管理的历史人类与ADR斗争的历史,2000年 苯丙醇胺可增加出血性脑中风的危险 2001年 西立伐他汀可致横纹肌溶解症和肾衰等 2004年 罗非西布可增加心血管危险性,20
11、05-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,19,药物流行病学的形成过程,一系列在药物投入市场后才发现的ADR， 促使医药界有识之士进一步认识到：新药临床试验有局限性，必须系统地建立新的、在人群中研究药物反应的方式。经过各国药学界、医学界与流行病学界的多年努力，一门研究药物在大样本人群中的应用及效应的新学科药物流行病学逐渐形成。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,20,3、药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（一）新药临床试验即使设计得再好、 规模再大，也无法预先发现药物上市后出现的罕
12、见或偶发的反应。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,21,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,据统计，由于新药临床试验的局限性，英、美和西班牙三国在1974到1993年的20年里，上市后因发现安全性问题，不得不从市场上撤消的药品，约占该期间上市药品的3%-4% 。新药临床试验的局限性，正是药物流行病学学科得以存在和发展的根本原因。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,22,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（二）药物品种和应用的持续不断的增加，以及医疗保险都要求研究的数据
13、不仅是疾病流行病学的和药物应用方面的，还应包括对药品在人群中应用的效应作量的分析所需的分子、分母，以及可用于测定病人的疾病、合用其他药物等混杂因素和危险因子的数据的研究。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,23,药物流行病学学科迅速发展的促成因素,（三）从社会大样本人群得出的数据的分析方法有了突破性的发展，对从社会大样本人群中得出的数据的价值有了更深的认识。这些都为学科的迅速发展创造了客观条件。 （四）由于各种流行病学研究经常得出相悖的结论，近年来认识到对各种问题都有必要在不同的人群中作2、3次以上的流行病学研究，为用药出现的危险性
14、的假设提供充足的依据。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,24,4、开展药物流行病学研究的意义,（一）可积累比新药临床试验大得多的病人数据，可更确切地估测药物治疗的效应和不良反应的发生率。 （二）使那些滞后很长时间的药物反应的研究成为可能。如孕妇暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年后发生子宫颈癌或阴道细胞腺癌的相关性研究只有在上市后的研究中才能发现。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,25,开展药物流行病学研究的意义,（三）可观察药物对老人、儿童、孕妇等人群的效应。 （四
15、）可探寻其他疾病、其他药物等因素对药物效应的影响。 （五）可研究医生处方的方式、病人用药的方式及其影响因素。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,26,开展药物流行病学研究的意义,（六）可观察到严重超量用药时药物对人体的效应。 （七）可严密的研究和药物使用有关的经济问题。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,27,二、药物流行病学学科的发展现状,北美、大多数欧洲国家以及许多亚洲国家的药政管理机构都通过各种方式积极学习和掌握这一新学科。美、英、法、荷、瑞典等一些国家的药政机构中
16、，已专门有部门或人员对该学科作研究。许多世界著名的制药公司也已建立了药物上市后监测的功能，并进行药物流行病学专业人员的培训。,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,28,药物流行病学学科的发展现状,欧美许多大学的医学院、药学院与公共卫生学院也都开设了药物流行病学的课程，进行药物流行病学的研究。 国际药物流行病学年会，从1985年起开始举行 1989年正式组建了国际药物流行病学学会（International Society of Pharmacoepidemiology) 学术专刊、专著、专业组织 国际组织、国际会议、国际网络、国际数据
17、库,2005-4-23,SHANGHAI CENTER FOR PHARMACOVIGILANCE,29,药物流行病学学科的发展现状,国外有关刊登药物流行病学稿件的杂志有: 临床药理学与治疗学杂志（Journal of Clinical Pharmacology &Therapeutics） 临床研究与药物发展杂志(易名为临床研究与药物流行病学杂志）（Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ） 药物流行病学杂志（Journal of Pharmacoepidemiology） 药物流行病学与安全用药（Pharmacoepidemiology and Drug Safty） 临床流行病学杂志（Jouranl of Clinical Epidemiology）,
