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1、妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 南昌大学第二附属医院妇产科傅芬,内分泌学分会和围产医学分会 合作，遵循“立足国情，循证为本，求新求实，资源共享” 的原则，以ATA2011年的妊娠和产后甲状腺疾病诊断和 处理指南为蓝本，加入我国学者的研究内容，结合我国 临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰本指南。,编撰原则,指南推荐级别介绍,妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加 血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加 胎盘型、型脱碘酶活性增加 肾脏对碘清除率增加,TBG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非
2、妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53,hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(5): 793-797,妊娠期妇女甲状腺功能指标的生理改变,血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变 （无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,一 .妊娠期临床甲减
3、,临床甲状腺功能减退的定义,甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。,妊娠期临床甲减的诊断标准,中国指南推荐的参考值,1李佳, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2008; 24: 605-608 2. 罗军, 等. 中华围产医学杂志 待发表. 3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,血清TSH在诊断中的应用,妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50% 正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L 部分学者提出2.5mIU
4、/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限 本指南没有推荐2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限，而是采用妊娠期特异血清TSH参考范围,1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53 2. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007,妊娠期采用特异诊断标准诊断临床甲减发生率 高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%-0.5%，国内报告的患病率是1.0%
5、,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,推荐2-3,妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育 增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险 证据肯定，必须给予治疗 指南指出：临床甲减对妊娠结局的危害肯定,推荐级别：A,Abalovich等人研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60% Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22% Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高 妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响 妊娠期临床甲减增加妊娠不良结局的发生风险,妊娠不良结局包括早产、低体重儿、流产,妊娠期临床甲减
6、组儿童智力发育显著减低,纳入62例甲减妊娠期妇女（其中48例未经治疗）与相匹配的124例对照组。对儿童智力的评估采用瑞文儿童智力量表-III评估,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,妊娠期临床甲减必须接受治疗,指南推荐：妊娠期临床甲减必须接受治疗,妊娠期临床甲减接受治疗后 对儿童智力发育无影响,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，她们的胎儿也不需要任何额外的监测措施,二、妊
7、娠亚临床甲减,妊娠期亚临床甲减的诊断标准,妊娠期采用特异诊断标准诊断亚临床甲减发生率 高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,亚临床甲减增加 不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险,未经治疗的妊娠期亚临床甲减妇女 不良妊娠结局风险显著增加,回顾性研究。共纳入25,756例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女，其中404例(2.3%)为亚临床甲减,Casey BM, et al. Obstet Gynecol, 2005; 105(2): 23
8、9-245,TSH水平增加的孕妇流产风险显著增高,Cohort研究。共纳入2497例妇女,Benhadi N, et al. Eur J Endocrinol, 2009; 160: 985-991,妊娠期亚临床甲减显著增加流产发生率,国内研究，共纳入756例孕早期妇女。,Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2012，35：322-325,亚临床甲减妇女 后代智力和运动发育评分显著减低,在中国，回顾性调查，对1268例妊娠16-20周妇女筛查。其中亚临床甲减妇女18 例，对其后代的智力和运动发育采用贝利量表(Bayley Scale)进行研究。,Li Y,
9、et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2010; 72(6): 825-829,TSH3.93mIU/L组后代的 智力和精神运动评分显著降低,薛海波, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010; 26(11): 916-920,本研究结果提示：孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考值范围的上限3.93mIU/L，而不应当是2.5mIU/L。,TSH水平升高显著增加亚临床甲减妇女 后代智力和精神运动发育减低的风险,薛海波, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010; 26(11): 916-920,前瞻性研究，对妊娠8周左右的1761名妇女进行筛查，其中亚临床甲减38例(TSHI
10、2.5 mlU/L)。对研究对象的后代在20-30月龄时进行智力和运动发育指数测评,二、妊娠亚临床甲减的治疗,妊娠期临床甲减的治疗目标,妊娠期临床甲减推荐选择L-T4治疗,妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者 推荐给予L-T4治疗,一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4 干预，会减少不良妊娠结局 另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，早产和流产减少,妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量,妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法,L-T4的起始剂量：50-100g/d,根据患者的耐受
11、程度增加剂量，尽快达标 对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常 合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量,妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同,妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量,L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的治疗目标调整L-T4剂量,母体对甲状腺激素需要量的增加 发生在妊娠4-6周,母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。,Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249,正在治疗中的甲减妇女，妊娠后
12、L-T4的剂量需要增加，大约增加30-50%。,特殊人群需要增加更多L-T4剂量,各组人群L-T4剂量累积增加的比例（与基线相比）,Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275,由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要增加更多剂量。,孕晚期,甲减妇女一旦怀孕立即增加L-T4剂量 可显著有效降低孕早期TSH水平,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量,美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是： 每周立即额外增加2天的剂量（
13、即较妊娠前增加29%） 这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症,临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？,临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常 具体治疗的目标是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目标是达到TSH1.5 mIU/L,妊娠前TSH水平 影响孕早期L-T4剂量的增加,研究结果显示：甲减妇女计划妊娠时，血清TSH正常范围不应超过1.2mIU/L。,回顾性研究。纳入53例妊娠前已经开始服用L-T4的妇女进行研究,Abalovich M, et al. Thyroid, 2010; 20: 1175-1178,妊娠期临床甲减的监测,推荐级别：
14、B,妊娠前半期血清TSH水平监测： 1次/4周优于1次/6周,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平,妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致 产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平，增加的L-T4剂量也应当相应减少,三、妊娠低甲状腺素血症,妊娠期单纯低甲状腺素血症定义,推荐4-1,血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个(P10)或者第5个百分位点(P5)，血清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th-97.5th)，可以诊断为低甲状腺素血症
15、 单纯性低甲状腺激素血症是指甲状腺自身抗体阴性,推荐级别：B,中国指南推荐的参考值,1李佳, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2008; 24: 605-608 2. 罗军, 等. 中华围产医学杂志 待发表. 3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,中国妊娠妇女FT4参考值的5th和10th切点值,1李佳, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2008; 24: 605-608 2. 罗军, 等. 中华围产医学杂志 待发表. 3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2
16、): 262-269,妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率高,研究结果显示：妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率达25.4%，大多发生在孕中期,Moleti M, et al. Eur J Endocrinol, 2009; 160(4): 611-617,对220例妊娠妇女连续测定FT4和TSH,妊娠期采用特异诊断标准诊断低T4血症发生率 高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,四、妊娠甲状腺抗体阳性,推荐条款,Thangaratinam S , etal: Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence 英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心,甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析,原始资料： 抗体与流产：31项研究（19项队列研究， 12项病例对照），N=12,126； 抗体与早产：5项研究，N=12,566,
