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1、,药物安全相关问题介绍,国家食品药品监督管理局认证中心李见明 2005年11月,国家食品药品监督管理局 (SFDA),机构：办公室食品安全协调司食品安全监察司药品注册司医疗器械司药品安全监管司药品市场监督司,SFDA药品认证管理中心职能,参与制定、修订6个规章及其相应的实施办法 负责对5个规范的现场检查工作药物非临床研究质量管理规范（GLP） 药物临床试验质量管理规范（ GCP） 药品生产质量管理规范（GMP） 中药材生产质量管理规范（GAP） 药品经营质量管理规范（GSP）“医疗器械生产质量管理规范”（DGMP）,内 容,药物安全监测的历史 药物安全相关定义 关联性评估,药物安全监测工作的建
2、立,WHO统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率约在1020，其中有5 的患者因为严重的药品不良反应而死亡 在全世界死亡的病人中，约有13 的患者死于用药不当 我国约有5000-8000万残疾人，1/3是听力残疾，其中60%-80% 的致聋原因与使用过氨基糖甙类抗生素有关,药物不良反应的危害,在致死性的ADR中有67% 是可以防止的！ 在致残性的ADR中有84% 是可以防止的！ 在危及生命的ADR中有28% 是可以防止的！,药物安全相关定义,不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系,与研究药物的使用有时间关系非预期的症状、体征、疾病或实验室异
3、常发现不一定与研究药物相关,在正确使用药物的过程中发生的不良事件；在故意或意外过量应用药物时发生的不良事件；药物滥用时发生的不良事件；停药时发生的不良事件；合理的可能性显示不良事件的发生完全由于受试者参加研究引起，即便其 与研究药物无关，也必须作为不良事件报告； （如由于洗脱期内停用抗高血压药物引起的不良事件或严重不良事件）预期的药理反应所致的临床表现，即使已在CRF中的数据点有所记录，也 不作为不良事件记录。但是，如果该事件符合“严重”不良事件的任一标准， 它必须被记录下来并如实报告。,不 良 事 件,如下情况也应作为不良事件被记录：,不良事件举例,接受口服降压药试验过程中，因车祸意外死亡签
4、署知情同意书后，尚未开始服药，但因恐惧新药对自己的健康产生危害，而失眠在接受抗肿瘤药物试验过程中，产生轻生念头，超过试验剂量数倍服用了试验药物，导致严重的消化道症状接受抗精神病药物试验中，停药后6小时出现癫痫口服抗生素治疗扁桃腺感染试验中，患者缺乏疗效，体温升至40度，住院治疗,严重不良事件：为任何剂量药物导致如下严重后果的不良事件：,死亡危及生命导致住院或住院时间延长 永久或严重的致残/功能丧失 先天异常/出生缺陷重要的医学事件,危及生命发生事件时病人面临死亡的危险。 住院除了以下情况，任何导致住院或住院时间延长的不良事件均为严重不良事件入院时间少于12小时，或入院是预先计划的 （如：试验开
5、始前安排的选择或预约手术），或入院与不良事件无关 （如：为疗养而住院） 重要医学事件任何可能危害受试者并需要采取相应措施以避免其他严重情况发生的不良事件。 怀孕病例受试者服药过程中，如发生其或其配偶怀孕的情况，即使未发生任何不良事件也应该报告。,严重不良事件,“重要医学事件”应被足够关注！,不良事件/严重不良事件报告程序,立即,不良事件的严重程度：轻度 通常为一过性且不影响正常的日常活动中度 相当不适而影响到正常的日常活动重度 无法进行正常的日常活动,Seriousness Severity,Seriousness 严重性AE & SAESeverity 严重程度轻度，中度，重度,肯定有关 可
6、能有关 可能无关无关 无法判定,关联性评价5级分类标准,评价为“无关”存在另外一个明确的解释不合理性 评价为“相关” 可以合理地猜测不良事件与应用研究药物间存在联系需考虑的因素 与服药的时间关系 停药后的反应（撤药反应） 再用药后的再次反应（再次诱发反应） 基础的、伴随的和当前发生的疾病 伴随用药或治疗 研究药物的药理学或药代动力学特征,不良事件与研究药物的相关性评价,例132岁女性患者，因上呼吸道感染于2004年11月15日服用一片阿司匹林+Vc泡腾片。第2天腿部出现瘀点，与当日停药。此后瘀点进一步增到并融合成片状。 于2004年11月18日就诊，血常规检查发现血小板下降十分明显 4000/
7、mm3 。2004年11月24日骨穿结果：ITP。予患者抗感染生血小板治疗。患者与2004年12月6日康复出院。最后诊断：ITP，呼吸道感染。,血小板减少和药物之间的关系 ？时间上的关系：服药后3天内血小板由正常降至4000/ mm3 ?,结论:无关,不合理,其他合理的解释?,上呼吸道感染,例2 34岁女性因上呼吸道感染于2005年5月14-16日服用拜复乐片剂400mg,在服用每片之后约半小时出现头晕，症状持续约2小时自动缓解。停药后症状消失于2005年6月再次服用拜复乐400mg,半小时后再次出现头晕。,关联性,时间上的关系：药代动力学 口服400mg 0.5-4小时达到峰值,停药后的反应
8、: 停药后症状消失,再次诱发反应 : 再次服药后症状复发,结论:可能,例323岁女性患者，因急性阑尾炎术后静脉滴注林可霉素1.2g/500ml预防 感染，滴注完毕后，因呼吸衰竭休克死亡,时间上的关系: 合理已知的药理作用: 林可霉素具有神经肌肉接头阻滞作用,与麻醉药,肌松药有协同作用,结论:可能,小 结,发生不良事件后对患者进行救治判断是否为严重不良事件 判断是否与药物有关 详细记录发生过程Js,严重不良事件24小时内上报,规定的剂量内正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。新药临床中，由于临床剂量未确定，所有有害而非期望的、与药品有因果关系的反应，也应是不良反
9、应。,药物不良反应（Adverse Drug Reaction）,不良反应 ？ 副作用,不良事件、药物不良反应与副作用的关系 AE vs. ADR vs. SE,ADR,判断关联性的一般原则,开始用药时间和可疑ADR出现的时间有无合理的先后关系：要有用药在前，ADR在后的关系，而且要看间隔长短是否合理。各种ADR的潜伏期长短不一，报告时尽可能明确，具体注明用药时间，ADR出现时间。可疑的ADR是否符合该药品已知的ADR类型：符合已知ADR类型，有助于确定因果关系；但是如果不符合也不可轻易否定，原因是许多药品ADR还没有被人们发现。,所怀疑的ADR是否可以用患者的病理状况，并用药、合并疗法或曾用药，曾用疗法加以解释：许多ADR是由于药物相互作用或药物与其它疗法（如放射治疗等）的相互作用所致。报告时尽可能详细说明并用药，并用疗法、曾用药、曾用疗法情况。停药或降低剂量后，可疑ADR是否减轻或消失：特别是严重ADR以后，停药或降低剂量，ADR消失或减轻有利于因果关系的分析判断。再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应：ADR再现可以肯定因果关系，不必再做给药试验，仔细询问患者的ADR既往史，也能了解到重要信息。,判断关联性的一般原则,谢 谢 ！,
