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1、脑梗死与脑血管储备,南昌大学第二附属医院神经内科徐丽君,主要内容,脑梗死病理生理演变过程 脑梗死后“自身搭桥” 激肽释放酶与脑血管储备 尤瑞克林治疗脑梗死,脑缺血病理生理演变过程,脑血管缺血,级联式损伤：如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、炎性反应、自由基生成、凋亡基因激活等。,神经细胞损伤,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目标1: 血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带,目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带,目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生,一个治疗缺血性卒中的药物， 必须满足部分或全部治疗进程目标,治 疗 目 标,脑对缺血的代偿,
2、平均灌注压(mmHg),主要内容,脑梗死病理生理演变过程 脑梗死后“自身搭桥” 激肽释放酶与脑血管储备 尤瑞克林治疗脑梗死,脑血管储备,脑血管 储备,血流储备结构储备代谢储备功能储备化学储备,小血管的扩张,侧支血管开放 和新生血管形成,逆转右移的脑动脉 自动调节曲线,提高预适应能力,脑循环储备力失代偿， 神经元功能出现异常， 通过脑代谢储备力作用 维持神经元正常代谢,侧支循环,一级侧支循环,二级侧支循环,前交通动脉,后交通动脉,（ACOA）,（PCOA）,眼 动 脉,（OA）,皮质软脑膜,吻合血管,颈外动脉分支的代尝,结构储备侧支开放、新生血管,David S,Liebeskind,MD .
3、Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,三级侧支循环新生血管,脑内小血管 吻合支,原发性侧支循环,继发性侧支循环,Willis环形态类型,MRA显示Willis环形态有4种类型 型：Willis环完整；44.31 型：Willis环前循环完整, 后循环不完整；41.92 型：Willis环后循环完整，前循环不完整；6.59 型：Willis环前、后循环均不完整; 7.19 ,颈内动脉狭窄或闭塞时的侧支通路-一级侧支,颅内侧支通路,David S,Liebeskind,MD .CollateralCirculation.Stroke
4、. 2003; 34: 2279-2284.,颈内动脉严重狭窄时若发生脑梗死，则： 具有Willis环侧支循环 者临床症状较轻； (2)具有前交通动脉者较具有后交通动脉预后好； (3)同时具有前交通动脉和后交通动脉较单纯具有前交通动脉预后好。,右侧颈内动脉闭塞侧支循环一级侧支,A右眼动脉颅内化频谱 B右侧ACA血流增快方向逆转 C前交通动脉血流增快 D右MCA微栓子 E右ICA闭塞 FMCA正常 G、H左VA盗血,(Georgios Tsivgoulis Stroke. 2007;38:1245.),颈内动脉闭塞,颈内动脉纤细,在动脉的终末端, 相邻血管交叉支配同一个区域，正常情况下这些血管并
5、不是完全开放。 脑内小血管的吻合支也比较广泛,二级 侧枝循环,MCA狭窄或闭塞时的侧支通路-二级侧支,a.后交通动脉； b.大脑前动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合； c.大脑后动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合； d.大脑后动脉和小脑上动脉的覆盖丛； e.小脑动脉末梢的吻合；f.前交通动脉。,David S,Liebeskind,MD . Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,大脑中动脉闭塞，环不完整,我院大夫，无后遗症,大脑中动脉狭窄，环完整，预后好,后循环闭塞-基底动脉尖综合征,MCA狭窄或闭塞时侧支循环情况-二级侧支,M C A 狭
6、 窄 或 闭 塞,M C A 区 供 血 障 碍,软 脑 膜 吻 合 血 管 开 放,同侧VACA、VPCA增快,MCAACA占优，以VACA增快为主,深穿动脉为终末支且管径小很难形成吻合支，VACA、VPCA无变化,狭窄程度不同，侧支开放不同,侧支循环好者预后佳,姬卫东，徐丽君。中风与神经病学杂志，2008；1,Andrei V. Alexandrov，et al Stroke November 2007 ，3048,屏气试验MCA闭塞的盗血现象,CT灌注：左增加，右下降,屏气后右血流下降 48S后40CM/S-34CM/S,屏气后左血流增加 48S后53CM/S-56CM/S,右MCA闭塞
7、,颅内动脉狭窄支架成形术对脑血管储备力的影响,缺血区血管新生 需要一定的时间 临床如何促进三级侧支循环的建立，是缺血性卒中治疗新的亮点,狭窄或闭塞时侧支循环情况-三级侧支,脑底异常血管网（Moya-Moya病侧支代偿）,PCA（绿箭）通过 胼胝体背侧动脉与 ACA（蓝箭）吻合,胚胎型PCA（绿箭） 通过皮层软脑膜供 应MCA皮层供血 （红箭）,增粗眼动脉供应 额叶（红箭）,脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）,期,期,期,期,期,期,脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）,脑底异常血管网 （Moya-Moya病）,高血压患者精神应激脑血流改变,Tasneem
8、Z Naqvi,Cardiovascular Ultrasound 2009, 7:32,基础血流,应激3分钟后脑血流,高血压增加不明显 或下降,正常人增加明显,MERCI急性卒中试验,目的：侧枝循环对脑梗死面积的相关性。 方法：采用标准化的方法进行血管造影，评估侧支血流的等级。磁共振成像参数判定半暗带和最终梗塞灶大小。 结果：血管未能再通的和待开放的侧枝循环血供差的患者梗塞灶面积最大。,Wade S. Smith, MD, PhD：Stroke. 2005;36:1432-1440.,MERCI急性卒中试验,多元回归分析：待开放侧枝循环的程度是梗死灶扩大的一个独立的预测因素。 侧枝循环对局部
9、缺血的结果，取决于闭塞血管的位置、取决于患者本身的“血管储备”功能。,侧支循环开放程度与脑缺血范围和神经功能缺损严重程度相关 良好的侧支循环可以减少发生卒中和TIA的风险，增加卒中后可逆性脑缺血区的血液供应，保护脑组织， 改善预后。Arch Neurol, 2001, 58(4):605-609. 临床研究结果表明，随着侧支循环开放级别的升高，脑梗死的 数量和体积显著减少。 Stroke, 2004, 35:1340-1344. 血管狭窄程度在85%99%时，有侧支循环开放的患者2年卒中复发率为16.4%，而无侧支循环开放的患者为43.7%.,MERCI急性卒中试验,主要内容,脑梗死病理生理演
10、变过程 脑梗死后“自身搭桥” 激肽释放酶与脑血管储备 尤瑞克林治疗脑梗死,Drug Research,Frey 在人尿中首次发现了该物质,Kraut 将其命名激肽原酶,Werle证实其水解酶特性,凯力康 成功上市,天普公司作为目标药物研发,Germany,China,激肽原酶的研究历程,激肽原酶激肽系统（KKS）,激肽原酶 (激肽释放酶，kallikrein ) 激肽原(kininogen) 激肽（kinin) 激肽受体（kinin receptor) 激肽酶（Kininase),Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke
11、 by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting Apoptosis Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and International Union of Pharmacology. XLV.Classification of the Kinin Receptor Family: from Molecular Mechanisms to Pathophysiological Consequenc
12、es , Effects of a human urinary kininogenase (SK-827) on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits. Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells.,作用机制,活化PI3K 磷酸肌醇三激酶,激肽原酶,血管新生,作用机制,激肽原酶,抑制神经细胞凋亡,活化蛋白激酶B (AKT),
13、磷酸化Bad,1433蛋白,NO,氧化物、ROS产生,作用机制,激肽原酶,抗炎抗氧化,抑制MCP表达,阻止单核/巨噬细胞 向炎症部位渗透,研究证据 已发表多篇SCI文章,激肽释放酶保护皮层神经元,研究证据 已发表多篇文章,Human Gene Therapy2006 Feb;17:206-219Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,促进血管新生,Cerebral Microci
14、rculation 1992 (6):497-502Effects of a human Urinary Kininogenase(SK-827) on Cerebral Microcirculation after Glass Bead-Induced Cerebral Embolism in Rabbits,改善缺血区灌注,Hypertension2004 Feb;43(2):452-459Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke By Promoting Glial Cell Migration And Inhib
15、iting Apoptosis,抑制神经细胞凋亡,Brain Research2008 Apr;1206:89-97Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rat,促进神经再生,Human Gene Therapy2006 Feb;17:
16、206-219Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,抗炎抗氧化,激肽原酶治疗缺血性脑卒中的作用机制,开通闭塞小血管,促进血管新生,抑制细胞凋亡,促进神经细胞再生,抗炎抗氧化,主要内容,脑梗死病理生理演变过程 脑梗死后“自身搭桥” 激肽释放酶与脑血管储备 尤瑞克林治疗脑梗死,全球首创 国家I类新药 凯力康（注射用尤瑞克林）,化学成分：激肽原酶； 由238个氨基酸组成的糖蛋白； 在肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生 来源于肾脏，从人尿中提纯；,（凯力康三维结构示意图）,
