第二十八章 肝炎病毒

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1、第二十八章 肝炎病毒,引起病毒性肝炎的病原体。 目前公认的有甲、乙、丙、丁、戊、型肝炎病毒。 分属于不同的病毒科，均引起病毒性肝炎。 近来发现与人类肝炎相关的病毒，如已型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、经血传播的病毒（TTV）等。本章不作介绍。,甲、戊型肝炎病毒 由消化道传播，可引起 急性肝炎，不转为慢性或慢性携带者。,乙、丙型肝炎病毒由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可发展为慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关，故危害更严重。,丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒，必须在乙型肝炎病毒辅助下才能复制，故其传播途径与乙型肝炎病毒相同。,HAV是引起的甲型肝炎（甲肝）的病原体 HAV为小RNA病毒科嗜肝

2、RNA病毒属。 甲肝是急性肝炎 主要经过粪口途径传播，常因患者粪使污染食物或水源引起流行。 主要感染青少年，大多表现为急性或亚临床感染，少数表现为急性肝炎，并可完全恢复，不转为慢必或长期带毒者。,第一节 甲型肝炎病毒（HAV）,一、生物学特性,呈球形 核酸为单股正链RNA （+ssRNA ） 呈20面体立体对称型，无包膜。 衣壳由60个壳粒组成，每一壳粒由4种不同的多肽即VP1、VP2、VP3和VP4组成。 有HAV的特异性抗原（HAV-Ag）可诱导机体产生抗体。,Feinstone （1973）,基因组病毒蛋白,HAV直接在人胚肺二倍体细胞株中增殖，也可在人肾细胞、非洲绿猴肝、肾细胞中增殖，

3、但生长缓慢，不引起细胞病变。 应用免疫荧光、免疫电镜及放射免疫法均可检出HAV。 动物模型可用黑猩猩、狨猴及红面猴，经口或静脉注射感染可发生肝炎，早期HAV可随粪便排出，恢复期血清中能检出HAV的相应抗体。 主要用于致病机制、疫苗和药物研究。,抵抗力 比肠道病毒强 可耐受601h，在干燥条件下25 可保持传染性1个月，在不和毛蚶中存活数天至数月。在4 可存活数月，20以下可存活数年。在PH2-10的环境中稳定。100 5min 可消灭其传染性。常用消毒剂（乙醇、石碳酸、漂白粉、甲醛 等）可将其灭活。,二、致病性,一）传染源 主要是患者（尤其是无黄疸型肝炎患者）和隐性感染者。（患者潜伏期后期及急

4、性期的血液和粪便均有传染性。） 潜伏期：15-50天 在潜伏期末，病人转氨升高前7-10天出现病毒血症。 病毒可随粪便排出体外，并可持续3-4周。 随着特异性抗体的出现，血清及粪便中的病毒逐渐消失。,二、致病性,一）传染源 二）传播途径 主要通过粪-口途径传播。 （未有患急性甲型肝炎的孕妇传染给胎儿的病例。） 传染性极强。 HAV经污染水源、食物、海产品、食具、用具、玩具、手等直接或间接经口进入消化道而感染。 水源受到污染可引起甲肝流行甚至爆发流行。 生食或食入未经充分加热的贝类食物也可感染HAV。 苍蝇和蟑螂也是传播的重要媒介。 也可经输血或注射方式传播，但由于病毒血症期持续时间短，所以较少

5、见。,HAV比肠道病毒更易引发感染,1）比肠道病毒更耐热、耐氯化物的消毒作用。 2）可在污染的废水、海水及食物中存活数月或更久。,二、致病性,三）致病机制现临床特征,HAV口机体,粘膜淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）并在肝内增殖,通过胆汁随粪便排出体外,口咽部、唾液腺增殖,潜伏期 排毒高峰,急性期 排毒量 Ab,二、致病性,隐性感染多无慢性病例和病毒携带者，不与肝癌有关99% 预后好暴发性肝炎: 13 / 1000, 80% 死亡率 孕妇感染严重,临床表现,以无黄疸型多见（占90%以上），仅有乏力、食欲减退、肝区痛、腹胀、肝肿大及肝功能异常等

6、。 但大流行时黄疸型比例增高。 小儿以黄疸型多见，起病急，除上述症状外，可有畏寒、恶心、呕吐、尿色逐渐加深至浓茶状，巩膜、皮肤出现黄染。 重症型及淤胆型少见，表现与乙肝相似。 甲肝预后较好。,HAV对肝细胞的作用：,病毒直接损伤 免疫病理作用即抗HAV在肝脏与HAV结合形成免疫复合物，或Tc(CTL)对感染病毒肝细胞的攻击所致。,三）免疫性,无论显性感染还是隐性感染 均能产生抗-HAV的 IgM和IgG抗体和SIgA,抗-HAV的IgM在急性期和恢复早期出现，发病后1周达高峰，维持2个月左右渐下降阳性可作为甲肝的确诊依据,抗-HAV的IgG在恢复后期出现有保护作用，维持终身 感染后可产生持久免

7、疫力。 特异性细胞免疫在消灭病毒、控制HAV感染中也有重要作用。,第二节 乙型肝炎病毒（ HBV）,HBV是乙型肝炎病原体。属嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属。主要经输血、注射、性行为和母婴传播。HAV在世界范围内传播广泛，是我国重点防治的严重传染病之一。乙肝约10%可转为慢性，部分活动性肝炎可转变为肝硬化和肝癌。,一、生物学性状 一）形态与结构,电镜下血清中观察到三种不同形态的颗粒 大球形颗粒（Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒,Dane 颗粒,完整的HBV颗粒，即HBV病毒体，具有传染性。球形。有双层衣壳。 外衣壳=包膜(脂质双层+蛋白质) HBsAg等 内衣壳：相当于一般病毒的衣壳。

8、呈20面体立体对称， HBeAg HBcAg 内部： 双股环状未闭合的DNA和DNA 聚合酶,小球形颗粒,为中空型颗粒，是过剩的衣壳蛋白，不含DNA和DNA 聚合酶,不具有传染性，是感染者血清中最常见颗粒。,管形颗粒,是一串聚合的小球形颗粒,二）基因结构,基因结构 双股未闭合的环状结构。 由长链L (负链) 和短链S (正链) 组成，短链的长度相当于长链的50%99%。 负链DNA上有4个开放读码区，无为重叠基因，包括S、C、P、X区。 S区含有S基因、前S1基因和前S2基因。 C区包括前C基因和C基因。 P区编码多聚酶类。 X区编码HBxAg抗原。,三）HAV的复制,HBV为逆转录病毒，其复

9、制方式较特殊。 1）HBV感染肝细胞后，病毒基因组进入核内，半环状的正链DNA以负链为模板， 在DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的双股环状DNA。 2）在细胞RNA聚合酶作用下，以负链DNA为模板，转录形成2.1kb和3.5kb的RNA。前者作为mRNA转译外衣壳蛋白，后者可转译内衣壳蛋白和作为HBV复制的模板，故也称为前基因组。 3）病毒前基因组、DNA多聚酶及蛋白引物共同进入病毒内衣壳中，以前基因组为模板，逆转录出全长的HBVDNA负链。同进，前基因组被RNA酶降解。 4）病毒以新合成的负链DNA为模板，复制互补的正链DNA二者结合并被包装于内衣壳中，再包装上外衣壳成为病毒体。,HB

10、V复制周期,四）抗原组成,外衣壳抗原：包括HBsAg-表面抗原、 前S1抗原（PreS1）和前S2抗原（PreS2 Ag）。 内衣壳抗原：包括HBcAg-核心抗原，HBeAg-e抗原,四）抗原组成,1、HBsAg：存在于3种颗粒的表面 化学成分为糖酯蛋白。 在患者血清中，主要存在于小球形颗粒，也见于管形颗粒及Dane颗粒的外衣壳上。 是机体受HBV感染的主要标志之一。 具有免疫原性，是制备疫苗的主要成分，可刺激机体产生保护性抗体，即抗-HBs （ HBs Ab)。 抗-HBs 为中和抗体，具有防御HBV感染的的作用。 HBsAg大量存在于感染者血中，是HBV感染的主要指标。 血清中出现HBs-

11、 Ab是乙肝恢复的标志 。 含HBs- Ab的血清无传染性而有保护作用。（是既往感染恢复或注射疫苗产生的免疫效应。）,PreS1和PreS2抗原：也是由S基因编码。 具有吸附于肝细胞表面的决定簇，可使HBV吸附于肝细胞表面，有利于病毒侵入细胞内。 常在感染早期出现，1个月左右消失，若持续存在表示乙肝已转为慢性。 主要存在大球形颗粒的表面，也可存在于小球形颗粒及管形颗粒的表面; 抗原性比HBsAg 更强; 抗Pre-S1和抗Pre-S2通过阻断HBV侵入肝细胞。,2、HBcAg核心抗原 主要定存在于Dane颗粒核心结构的表面，为内衣壳成分，外被外衣壳所覆盖，在血液循环中不易从被检测到。 HBcA

12、g可在感染肝细胞表面表达，是杀伤性T细胞识别和清除病毒感染肝细胞的靶抗原之一。HBcAg主要成分是蛋白质，抗原性强，能刺激机体产生抗-HBc（ HBc- Ab），但无中和作用。检出高效价抗-HBc，特别是抗-HBc IgM则表示HBV正在肝内增殖。抗-HBc IgM阴性可排除急性肝炎。 抗- HBc IgG可在血清中较长时间存在，但无保护作用。,3、 e抗原HBeAg： HBeAg是HBcAg被蛋白酶裂解后形成的可溶性抗原，仅见于HBsAg阳性的血清，比HBsAg在血清中存在的时间短。 消长与Dane颗粒及DNA多聚酶一致，故可作为HBV复制及具有传染性的标志。 在急性和慢性活动性肝炎患者血清

13、中多数可检出HBeAg。 HBeAg可刺激机体产生抗体，即抗-HBe（ HBe - Ab ）。 抗-HBe能与受染肝细胞表面的HBeAg结合，通过补体介导破坏受染的肝细胞，故对HBV感染具有一定保护作用。 抗-HBe出现说明病毒感染性较低（是预后良好的征象）,由病毒X基因编码的蛋白称HBxAg。可反式激活一些细胞的癌基因，可能与肝癌的发生与发展有关。 由P基因编码的DNA多聚酶，可发挥（引物酶）的作用，启动DNA负链合成，与病毒复制有关。,（五）抵抗力 HBV 对理化因素的抵抗力相当强：对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗性。高压灭菌 (12115min)、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸

14、钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使HBV失活。但HBV的感染性与HBsAg的抗原活性并非一致。如10010min或pH2.4处理6h均可使HBV失去感染性，但仍保持HBsAg的抗原活性。 不被70%酒精灭活。,二、致病性,一、传染源急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为传染源，特别是无症状的HBsAg携带者做为传染源危害性更大。潜伏期较长：30-160天潜伏期、急性期、慢性活动期患者血清都有传染性。,（二）传播途径 主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染 1.血液传播：,人对HBV 敏感，极少量病毒 污染的血液进入人体即可引 起感染。,通过输血、输液、注射、手术、采血、拔牙

15、、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手，均可传播。,共用牙刷、剃刀、吸血昆虫叮咬传播。 医务人员可通过接触患者的血液等标本或被污染物品，经微小伤口而致感染，是一种重要的职业性传染病。 外科、检验科、口腔科、血液透析室、内镜室、传染科、肿瘤科和血库等科室人员易受感染。,（二）传播途径 主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染 1.血液传播：2.母婴传播：3、性传播,1/3-1/2HBV携带者来自母婴传播。 母亲为患者或携带者，在孕期可通过胎盘将病毒传给胎儿； 分娩时新生儿经产道接触或吸吞入含HBV的母血、羊水、或分泌物所致； 哺乳也是传播途径。 母体HBsAg和HB

16、eAg同时阳性的感染率（83.3%）比单纯HBsAg阳性感染率（38.5%）高。故乙肝为以母体为核心的家庭聚集倾向。,精液、阴道分泌物、月经血、唾液中均可含有病毒。,（三）致病机制与临床特征,病理特征：肝细胞损伤坏死与再生，并伴有单核、淋巴细胞的浸润。致病机制：尚未完全清楚 一般认为病毒对肝细胞直接损害并不明显，主要由免疫病理作用导致了肝细胞的损伤。 其机制主要包括：,1）型超敏反应的作用 HBV感染肝细胞后，膜上可出现HBV特异性抗原和暴露出肝特异性脂蛋白抗原，诱导机体产生相应抗体，这些抗体与肝细胞上抗原结合，继而可通过激活补体、巨噬细胞、NK细胞等诱发ADCC作用，破坏肝细胞。,1）型超敏反应的作用 HBV感染肝细胞后，可诱导机体产生致敏淋巴细胞，继而通过CTL的直接杀伤作用和迟发型超敏反应，导致肝细胞的破坏。,3）型超敏反应的作用 部分乙肝患者体内可检出HBsAg- HBsAb复合物，此复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑膜等处，激活补体，导致肾小球肾炎、关节炎、皮疹及血管炎等肝外组织器官的损害。大量免疫复合物沉积于肝内，可使肝内小血管栓塞，大量肝细胞坏死而致重症肝炎。,