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1、量子化学在药物设计中的应用,量子化学 发展史,1927年，海特勒和伦敦运用量子力学原理成功地解释了H2分子形成的原因，从而标志着一门新兴学科量子化学的诞生。,1900年，普朗克 能量量子化的观点。,1905年，爱因斯坦在光电效应实验中揭示光具有粒子性,1924年，德布罗意提出微观粒子的波粒二象性观点,薛定谔、海森堡、狄拉克等在这些实验的基础上，各自运用微分方程或矩阵等数学工具，建立了量子力学基础。,量子化学的重要性,量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此阐明物质的反应性以及结构
2、和性能关系等等。量子化学学科的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局面，将化学带入了一个新的时代。,1 量子化学基础,一、 薛定谔方程,波函数 ：只是空间坐标的函数，与时间无关。表示微粒运动的状态,描述了微粒在空间某点出现的相对几率密度。若微粒指的是电子，则表示电子云密度。,要使薛定谔方程能描述微粒运动的规律，必须有合理的解。, 应符合一定的条件，包括（1） 及其一级微商是坐标的连续函数；（2）有确定的单值；（3） 满足归一化条件。,薛定谔方程的解就不可能是任意的，只能是某些可能的函数以及一定的相应的E值。这样，很自然就得到了能量量子化的结果。,一个由m个核n个电子组成的分子，其原子单位下的薛定
3、谔方程可描述为,拉普拉斯算符,M和Z分别为核质量和核电荷；Rij、rst和ris分别为核间距、电子间距以及核与电子间的距离。,二、分子轨道理论,电子结构理论,价键理论、分子轨道理论和配位场理论。,价键理论的中心思想是分子中的电子两两配对形成定域的化学键，具有物理图像清晰的特点，在对分子结构、成键特征以及键的形成和断裂的描述上有一定的优势，易于被化学家所接受。在20世纪60年代前，价键理论在理论化学中占据主导地位,配位场理论适用于以金属为中心的配位化合物,分子轨道理论简介,分子轨道理论的基本框架主要是建立在如下几条假设基础上,1、玻恩奥本海默近似（冻核近似）,假设分子中m个核不动或冻结，而电子在
4、核周围运动。这样，我们就可以把核的相对运动（振动和转动）和电子的运动进行分离。,令（ e和 n分别为电子和核运动的波函数）,2、单电子波函数的近似,单电子近似假定n个电子的运动是彼此独立的，每一个电子是在m个核和n-1个电子所组成的场中独立运动，与其它电子无关,若其状态用 i来表示，则分子的状态为各单电子波函数的乘积,单电子波函数就是分子轨道,3、分子轨道由原子轨道线性组合而成,在分子中电子的空间运动状态可用相应的分子轨道波函数来描述,分子轨道可以由分子中原子轨道波函数的线性组合（linear combination of atomic orbitals，LCAO）而得到,由n个原子轨道进行线
5、性组合，可得到n个不同的分子轨道,只要原子轨道和组合系数确定，分子轨道就确定下来了,即得到k个：1，2，k 。将E1， E2，Ek以及相应的1，2，k按照能量高低来排列，就成为分子中一套分子轨道，再由Pauli原理决定每个能级最多可能填充两个电子，其自旋方向相反，把电子逐一填入，从而得到整个分子的状态。,分子轨道方法主要有两大类,简单分子轨道法和自洽场（SCF）分子轨道法。,处理全部价电子的休克尔分子轨道方法（EHMO）,简单的分子轨道,只处理 电子的休克尔（Hckel）分子轨道方法（HMO）,这类方法的主要特点是不直接处理电子的排斥积分项，而代之以经验参数以使计算结果尽量地解释实验事实,自洽
6、场分子轨道法直接处理电子间的排斥作用，即它的总能量表达式和相关的算符中含有电子排斥项。,对由N个原子核核n个电子组成的闭壳层分子而言，分子的电子波函数可由单斯莱脱（Slater）行列式描述,分子体系的哈密顿量可写成,式中 为单个电子的Hamilton量，对应于电子的动能和电子受核吸引的位能； 表示两个电子间的库仑作用能。,哈崔-福克（Hartree-Fock）方程,20世纪50年代，卢汤（Roothaan）提出将分子轨道表示为其它基函数的线性组合 ,于是，对分子轨道的变分就转化成对组合系数的变分，HartreeFock方程就从一组非线性的微分方程转化成矩阵方程,式中S为重叠矩阵，F为Fock矩
7、阵,3、 从头算,所谓从头算，其核心就是求解Hartree-Fock-Roothaan方程,计算是建立在三个近似（1）非相对论近似；（2）玻恩奥本海默近似；（3）单电子近似（或称轨道近似）的基础上，除此之外，不借助于任何参数，因此取名“从头”(ab initio 拉丁文),从头算中，基函数的选择十分重要。目前常用的有两种函数：Slater 型函数和高斯（Gauss）型函数。,Slater 型函数适于描述电子云的分布，通常在半经验算法中采用。 但计算时十分复杂繁琐,Slater 型函数具有如下形式,为轨道指数；Ylm(,)为类氢函数的角度部分；n、l、m对应主量子数、角量子数和磁量子数；r、为球
8、极坐标,Gauss型函数用直角坐标表示具有如下形式,值得注意的是这里的l、m、n为非负整数，不同于Slater函数中的量子数；a为轨道指数,优点：Gauss函数处理则要来得简单。Gauss型函数用直角坐标 。Gauss函数在处理双电子的三中心、四中心积分时变得容易，而且计算速度也快得多。,Gauss型函数也有明显的弱点：1、Gauss函数与原子轨道无对应关系 。2、Gauss函数是指数的二次方，在近核处太平滑，当离核距离较大时又太陡。因此单个Gauss函数在描述原子轨道时效果不如Slater函数。,1950年Boys提出：用Gauss型函数拟合Slater函数来计算积分，把两者的优点很好地结合
9、在一起，这就是所谓的STO-NG 。通常要N3时，才可能达到满意的拟合效果。,基组(basis set),常见的基组定义用一些符号表示，极小基组(minimal basis set)是Slater型轨道(Slater type orbitals, STO)，每个占据轨道只用一个指数项表示，其形式是STO-nG，n为表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少要有3个Gaussian函数，随着n的增加，计算量也在增加。,在实际计算中，往往需要采用多个Slater型函数（亦称Slater型轨道，简称STO）拟合一个原子轨道来提高计算精度。,使用两个Slater函数来描述
10、一个原子轨道时，该基函数叫双基。此时若再采用多个Gauss函数来拟合一个STO时就涉及计算效率的问题 ，通常的做法是采用分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合,其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨 。,例如常用的6-31G基函数（或称基组）,第一个数字6表示用6个Gauss型函数逼近内层的一个Slater轨道，数字31意思是用3个Gauss型函数逼近STO内轨，另用一个Gauss型函数拟合STO外轨。,还可以在双基的基础上，在增加极化函数来描述原子轨道。如用p型函数描述s轨道的极化，用d型函数描述p轨道的极化。这就是6
11、-31G(d)（或6-31G*）和6-31G(d,p) （或6-31G*）,对药物分子而言，6-31G(d)是最常用的从头算基组。,解HF方程步骤,把分子轨道用一套基函数来展开。这些基函数可以选用以原子为中心的Gaussian型函数。基函数展开方法使复杂的微分方程变成比较简单的矩阵方程，特别适合用计算机进行求解。 用积分方法计算体系的各部分能量，包括动能、电子与电子之间的排斥能以及电子之间的交换相关能等部分。,从头计算重要性,量子化学从头计算方法是各种计算方法中最可靠、最严格的、最有前途的计算方法，占有主导地位。它可以获得相当高的精度，达到所谓的化学精度。每摩尔偏差数千焦，甚至超过目前实验水平
12、所能达到的精度。因此，从头计算方法被誉为“特殊的实验”，不仅为理论化学家，而且也逐渐为实验化学家所重视。,4 、半经验量子化学方法,为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验(semi-empirical method)分子轨道法。,为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。,通常所说的半经验量子化学计算方法主要指的是建立在零微分重叠（Zero Differential Overlap, ZDO）近似
13、基础上的计算方法,如CNDO/2、INDO、NDDO、改进的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等,双电子法包括：忽略微分重叠方法（NDO: neglect of differential overlap）修正的NDO方法,忽略微分重叠方法（NDO）,根据双电子积分时忽略程度又分为 全忽略微分重叠方法（CNDO: complete neglect of differential overlap） 间略忽略微分重叠方法（INDO: intermediate neglect of differential overlap） 忽略双原子微分重叠方法（NDDO: neglect of diatomi
14、c differential overlap),全略微分重叠,全略微分重叠 ()，在自洽场计算中，对大量电子排斥作用的积分，采取零微分重叠近似。CNDO 最简单的自洽方法，用于计算敞开和封闭体系基态的电子性质，几何优化和总能量，认为是计算药物电荷分布的首选方法。,简略微分重叠 (),简略微分重叠 ()，保留了全部的单中心微分重叠积分，即除了原来的库仑积分外，还保留属于同一原子的交换积分。INDO改进了某些同一原子的电子间单电子互斥，计算生成热较合理,CNDO INDO,修正NDO方法,由于NDO方法计算分子性质时，难于做到满意地描述分子的完整性质，如果调节参数，使某些性质计算结果接近实验观测，
15、那么必然有一些其它性质与实验偏离远，即难以兼顾平衡几何构型、成键能力、力常数、偶概矩等性质。为了改变NDO方法这种捉襟见履的困境，提出了修正NDO方法。改良的简略微分重叠 ()，在法的基础上，改进了一些经验参数的选定。,MNDO,较重要的有MNDO( modified NDO)方法 MNDO方法对NDDO方法所做的修正主要是 采用电荷多极矩作用表示双中心双电子积分 引入带参数的函数来表示几个重要积分 用光谱数据对单中心双电子积分参数化时部分地考虑了相关能,MNDO特点,MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实
16、验结果符合得很好,MINDO3,MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物,ZINDO/1,ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化,ZINDO/S,ZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。,（四）AM1法,由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法AM1（Austin Model 1）法。AM1对MNDO中的核核排斥函数（CRF）进行了修正 用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO,AM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为： 1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。 2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。 3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。 一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41。,
