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1、1,第五章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder,2,第一节 血浆脂蛋白 第二节 载脂蛋白 第三节 载脂蛋白受体 第四节 脂蛋白有关酶类与特殊蛋白质 第五节 脂蛋白代谢 第六节 脂蛋白代谢紊乱 第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬 第八节 高脂蛋白血症的预防和治疗 第九节 脂蛋白和脂质方法学评价测定 小结,本章内容概要,3,教学目标和要求,1、掌握脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；TC、TG、HDL-C、LDL-C的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准。,2、熟悉各种脂蛋
2、白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；Lp(a)和apoA、apoB的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂测定的技术指标。,3、了解载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异常治疗目标值和血脂测定的标准化。,4,5,前言,血脂水平的动态平衡 血脂水平可反映体内脂类代谢状况 血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目 血浆脂类的主要存在形式和运输形式是血浆脂蛋白 血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一,6,血脂的来源与去路,来源食物脂类体
3、内合成脂类脂库动员,血 脂,去路氧化供能进入脂库贮存构成生物膜转变为其他物质,7,第一节 血浆脂蛋白,一.血浆脂蛋白的分类二.血浆脂蛋白特征,血浆脂蛋白( lipoprotein, LP)是血浆脂类的主要存在形式与运输形式,8,9,一.血浆脂蛋白的分类,超速离心法 (密度梯度离心法) ：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不 同而进行分离的方法。,电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，利用电泳将其分离， 并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。,分离 方法,血脂,10,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),
4、5,10,VLDL,HDL2,乳糜 微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度 (g/ml),【脂蛋白的大小】,1.超速离心法,11,标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介质中进行,漂浮快慢以Sf值的大小来表示 Sf (Svedberg floatation rate),12,2 电泳法 (electrophoresis method) 依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。通常可分成： CM、pre-LP、-LP 、-LP (对应于CM、VLDL、LDL、 HDL) 电泳法,13,14,二 .血浆脂蛋白
5、特征,15,二、脂蛋白的组成与结构 (一) 化学组成 相同点：蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE) 不同点：(1) 蛋白质和脂类的含量不同 依蛋白质含量多少：HDLLDLVLDLCM 依脂类含量多少：CMVLDLLDLHDL 其中，各种脂类的含量又有差异 (2) 蛋白质(Apo)的种类及其含量不同 (二) 结构特征 相同点：球形 表层：极性分子亲水性 Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用) 核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性 部分疏水性,16,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm
6、,3080nm,【富含TG的脂蛋白】,CM,VLDL,PL,17,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【富含胆固醇的脂蛋白】,TG,CE,FC,Apo,PL,18,【脂蛋白】,19,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,20,21,第二节 载脂蛋白 (apolipoprotein, apoprotein, Apo或apo),定义： 载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。其种类较多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已对数种Apo进行了基因水平的分析。一.载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能 Ap
7、o种类多，一般可分成57类。类-亚类亚亚类。,22,23,APO结构示意图,24,种类（18种）apo A( A、A、A ) apo B( B100、B48 ) apo C( C、C、C ) apo D apo E 作用：1、调节脂蛋白代谢关键酶活性; 2、 参与脂蛋白受体的识别 ; 3、 结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构 。,25,人体几种重要的血浆载脂蛋白：,A：激活LCAT，识别HDL受体A：稳定HDL结构，激活HLB100：识别LDL受体B48：促进CM的合成C：激活LPL,26,【载脂蛋白的生理功能】,27,不同脂蛋白含不同的apo：CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含
8、apoB100外，还含apo CI、C、C及ELDL几乎只含apoB100 HDL主要含apo AI、A人血浆主要载脂蛋白的特征(见书p103),28,二.载脂蛋白的基因结构及表型 几个基本概念 基因型（genotype）：生物体所具有的特异基因结构。表(现)型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境 因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。 ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性”. 多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。,29,载脂蛋白基因结构与表型,30,第三节 脂蛋白
9、受体,定义：,脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用，从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。,31,脂蛋白与脂蛋白受体的作用：,不仅是运送脂蛋白至细胞所必需，也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必需的。,种类：,已有很多种，主要有 1.LDL受体、 2.vLDL受体3.清道夫受体,32,33,一、LDL受体（LDL receptor） 1974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。 目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构 （一）LDL受体的结构 单链，836个氨基酸残基，
10、分子量115ku。包含5个功能各异的区域。,34,1配体结合结构域 （1）特点：含292个氨基酸残基。值得注意的是7个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其中6个为Cys，两两以二硫键相连。重复序列2、3、6、7四处为结合LDL处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合LDL的能力。 （2）功能：主要：识别与结合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE为LDL受体的配体（ligand） 此外，亦能结合VLDL、VLDL残粒和-VLDL，该功能区段为重复系列5。,35,（二）LDL受体的分布与性质 1分布：广泛存在于成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾
11、上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。 在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“包被小窝”（coated pit） 受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。,36,2性质 (1) 化学本质：糖蛋白 (2) 亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。 (3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢 (4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体 (三) LDL受体基因 全长45kb ,其中含18个外
12、显子和17个内含子。,37,(四) LDL受体途径（LDL receptor pathway） 1概念：由LDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的过程。 2基本步骤（以摄入LDL为例）,38,39,血浆LDL+细胞膜上LDL受体 LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝”、被小泡（coated vesicles） LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解： Apo 氨基酸 CE FFA+FC（代谢、利用） TG 甘油一酯+FFA,蛋白酶 酸性酯酶,40,3调节机制 主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是：
13、（1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成； （2）激活ACAT（脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成 CE，便于储存 ( 3)下调LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入,41,4生理意义 LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。,42,43,五）肝细胞LDL受体的其它功能 1与肝脏清除VLDL残粒有关 2与肝脏清除CM残粒有关 LDL受体不能与CM结合（CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量Apo
14、E被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触），但可与CM残粒结合，后者进入肝内被清除。,44,45,二、VLDL受体 （一）结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。 （二）分布与性质 广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。 与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100多的脂蛋白LDL的亲和力低。 受体数量（水平）不受细胞内Ch浓度的负反馈调节。,46,(三) 生理功能 与VLDL及其残粒、-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。 临床意义： （1）可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。单核细胞 巨噬细胞 泡沫化 斑块（早期） 因VLDL受体可介导含ch较多的-VLDL进入细胞内 （2）可能与肥胖形成有关，机制不清 因VLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内,
