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1、药物消除 Drug Elimination,药物消除包括: 药物代谢Metabolism predominantly in the liver and kidney. 药物排泄Excretion of unchanged drug or its metabolite predominantly by kidney.,1,药物排泄: 体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。,药物消除过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。,问题：,与质子泵合用，选米芙（霉酚酸肠溶片）而不用骁悉（霉酚酸酯）。 氟喹诺酮类与特非那丁合用，尖端扭转性心律失常风险增加。
2、上述临床实践均涉及药物相互作用，机制有何不同？,2,第五章 药 物 排 泄 Excretion of Drug,中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室 王雪丁 ,1.掌握药物肾排泄的机制以及影响肾排泄的主要因素。 2. 熟悉药物胆汁排泄的过程、胆汁形成过程和影响药物胆汁排泄的因素。 3.了解药物的其他排泄途径。 4.了解不同性质药物的排泄途径。,本章要求,排泄途径,肾脏排泄 （Renal excretion） 非肾脏排泄（Non-renal excretion） 胆汁（Biliary system） 乳汁（Milk） 肺（Lungs） 肠道（Intestine） 唾液（Salivary gla
3、nds） 皮肤（汗腺）（Sweat glands）,第一节 药物的肾排泄,一、肾结构与基本功能 （renal structure and function)(一) 肾结构 肾单位：肾小体 （肾小球、鲍曼囊）肾小管 （近曲小管、髓绊、远曲小管、集合管） 肾血流量：心输出量的2025%,(二) 肾单位的基本功能 滤过功能：（glomerular filtration）毛细血管压较高，微孔较大，除血细胞和蛋白外，一般物质都可滤过；单向。 心输出量的2025%，每天流过肾的血液17001800L，肾小球滤过170180L，即肾小球滤过率为120130ml/min； 人体每天的尿量1.5L,重吸收功能：
4、（tubular reabsorption）近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。主动、被动99%水，葡萄糖，氨基酸，Na+等,排泌功能：（tubular secretion）物质由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向管腔侧流出的过程。该过程是一主动转运过程。（载体、能量、竞争饱和）,二、药物的肾排泄机理 包括 肾小球滤过率（glomerular filtration rate;GFR）衡量指标：肌酐清除率（creatinine clearance；CLcr） 肾小管重吸收 (tubular reabsorption) 肾小管分泌 （tubular secretio
5、n） 肾排泄率 = 滤过率 - 重吸收率+ 分泌率,肾小球滤过 肾小球毛细血管内压高，管壁上微孔较大。 药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。,肾小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜管腔一侧流出。 近曲小管中分别具备有机阳离子和有机阴离子输送系统。 这一过程为主动转运。,有机阴离子转运系统(organic anion transporter, OAT) 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、氨磺酰基、酰基氨基酸、普鲁卡因、吲哚乙酸、呋喃苯胺酸、苯磺酸盐、香豆素 有机阳离子转运系统(organic cation tr
6、ansporter , OCT) 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡、多巴胺、胆碱、胰岛素、胍乙啶、阿的平、美加明等。,各种转运蛋白,药物血浆蛋白结合率影响药物肾小球滤过率，对肾小管分泌影响较小,SLC family （SLC载体家族）ABC family（ABC载体家族）,SLC family （SLC载体家族）,The solute carrier (SLC) group of membrane transport proteins include over 400 members organized into 52 families.Solutes that are tr
7、ansported by the various SLC group members are extraordinarily diverse and include both charged and uncharged organic molecules as well as inorganic ions and the gas ammonia.,ABC family（ABC载体家族） ATP-binding cassette transporters,ABC transporters are members of a transport system superfamily utilizin
8、g the energy of ATP binding and hydrolysis to transport various substrates across cellular membranes. In prokaryotes, importers mediate the uptake of nutrients into the cell.Eukaryotes do not possess any importers. Exporters or effluxers, which are present both in prokaryotes and eukaryotes, functio
9、n as pumps that extrude toxins and drugs out of the cell.,SLC family （SLC载体家族）,(1) high-affinity glutamate and neutral amino acid transporter4 (SLC1A1, SLC1A2, SLC1A3, SLC1A4, SLC1A5, SLC1A6, SLC1A7) (39) metal ion transporter42 (SLC39A1, SLC39A2, SLC39A3, SLC39A4, SLC39A5, SLC39A6, SLC39A7, SLC39A8
10、, SLC39A9, SLC39A10, SLC39A11, SLC39A12, SLC39A13, SLC39A14) . (41) MgtE-like magnesium transporter (SLC41A1, SLC41A2, SLC41A3),ABC family（ABC载体家族）,ABCA ABCB ABCC ABCD ABCE ABCF ABCG,肾小管重吸收 与体内必须物质不同，大多数药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离型药物吸收多。 药物大多经被动扩散方式重吸收回体内。 现发现少部分药物通过与体内必须物质相同转运途径重吸收。,不同药物各途径所占比
11、例不同,问题1,大部分青霉素类药物以原形自肾排出，为什么某些青霉素类药物蛋白结合率很高60%-70%，但其消除半衰期仍然很短0.51h？,只通过肾小球滤过的药物，其血浆蛋白结合率影响药物的消除半衰期。通过肾小管主动分泌的药物，其血浆蛋白结合率对消除半衰期几无影响。,因其主要通过肾小管的主动分泌而快速消除，因而其消除半衰期很短。,The effect of plasma protein binding on in vivo efficacy: misconceptions in drug discovery. Smith DA, Di L, Kerns EH. Nat Rev Drug Disc
12、ov. 2010 Dec;9(12):929-39.,问题2,某年轻人（32岁，肌酐清除率122mlmin，78kg）单剂量口服一抗生素250mg。由文献知，该药表观分布容积16L，消除半衰期2h。尿排泄原药占机体总排泄量的70%。,备注：肌酐清除特征,3.该药肾清除率的可能机制是什么？,1. 该药总清除率是多少？ 2.该药肾清除率是多少？,肌酐清除率,开始时我们介绍了：肾小球滤过率120130ml/min 这里 该患者 肌酐清除率122mlmin现在知道肾小球滤过率怎么来的了吧：就是内生肌酐-只通过肾小球滤过，没有肾小管分泌与重吸收。所以肌酐清除率就是肾小球滤过决定的。,1. 该药总清除率是
13、多少？ CLT=kVd=0.693*2*16=22.176L/h2.该药肾清除率是多少？ CLr=CLT*70%=15.52L/h=258.72ml/mim3.该药肾清除率的可能机制是什么？ 肾排泄率 = 滤过率 - 重吸收率+ 分泌率 258.72ml/mim-122ml/min=- 重吸收率+ 分泌率,影响药物重吸收的因素 药物的脂溶性 尿液pH 尿量,药物的脂溶性对排泄的影响,脂溶性大有利于重吸收。 大多药物代谢后水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。,SMZ,SA,SIZ,SMP,SMZ:磺胺甲基异噁唑 SA: 醋酰磺胺 SIZ:磺胺二甲异噁唑 SMP:磺胺甲氧嗪,磺胺的脂溶性与肾
14、小管的重吸收 （Cs/Ci:相对分配系数；Ci：水溶液初浓度；Cs：分配平衡时CHCL3层浓度）,尿液pH值对排泄的影响,pH分配理论 酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，弱碱性药物易被重吸收。,大部分药物是以原型在尿中排出，尿的pH值对药物排泄的影响才有临床意义。,尿pH对磺胺类清除的影响很显著 尿pH值由5上升到8，磺胺甲基异噁唑半衰期由11.4减少到4.2h。服用碳酸氢钠后，磺胺甲基异噁唑消除速率是原来的2倍。,尿量对排泄的影响,药物大多经被动扩散方式重吸收回体内，由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。 尿量增加时，
15、药物浓度下降，减少重吸收；尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。,尿量增加，清除率增大,尿量对碱性尿中水杨酸排泄的影响,尿量增加，重吸收减少,尿量对磺胺药肾小管中重吸收的影响图,氨基甙类抗生素原形从肾排泄，大约5%8%在近曲小管重吸收，并在此蓄积，使肾小管发生病变。 顺铂，氨甲喋呤（MTX） 一代头孢菌素,药物的肾毒性 renal toxicity of drug,影响药物肾排泄因素 蛋白结合率 尿液pH和尿量 合并用药 药物代谢 肾脏疾病,36,合并用药对药物肾排泄的影响,1.影响肾小球滤过作用 ？,影响血浆蛋白结合率,2. 被动重吸收过程中的相互作用酸化尿液的药物 ：氯化铵、水杨酸、大
16、剂量维生素C碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、噻嗪类,3. 主动排泌过程中的相互作用 参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体（有机阴离子转运系统，organic anion transporter, OAT)与碱性药物载体(OCT)，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制。 速尿与利尿酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。 双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加强后者的降血糖效应。 丙磺舒对青霉素的抑制作用。,38,血液透析,血液透析，又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此，血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:有较好的水溶性；与血浆蛋白结合不紧密；分子量低(小于500)；分布容积小。,习题,1、头孢拉定完全以原型从尿中排泄，研究表明，丙磺舒与头孢拉定同时使用，血清头孢拉定浓度上升。 头孢拉定与丙磺舒相互作用的可能机制是什么？,
