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1、张婴元 复旦大学华山医院抗生素研究所,抗菌药物的治疗性应用,感染病领域动向,社区获得感染日益受到重视 发病率高 CAP每年11.6人次/1000人(美、加，1996) 病死率高，高危人群(年龄两端、糖尿病等)中2040 难治感染增多免疫缺陷、多重耐药、医院获得感染 细菌耐药性日趋严重,抗菌药分类,抗感染药应用基本原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药 尽早查明感染病原，按患者感染病原微生物及药敏用药 按患者病理、生理情况用药 按药物体内、外药效和体内过程特点用药 综合患者病情、病原种类及抗菌药特点用药,抗菌药物的不合理应用,非治疗用药适应证 非预防用药适应证 药物选用不当耐药金葡菌第三代
2、头孢菌素铜绿假单胞菌氨苄西林肾功能减退氨基糖苷类肝功能减退红霉素酯化物,抗菌药的不合理应用,剂量用法不当头孢唑啉8g/日，哌拉西林6g/日两种氨基糖苷类合用，疗程过长给药方法：青霉素类一日一次无指征 二联、三联、多联用药频繁换药、加药(种类、剂量)药物相互作用：哌拉西林、氨基糖苷类同瓶静滴口服药：空腹、进餐,不合理用药后果,不良反应发生率上升过敏反应严重者致命、肾衰 过敏反应 严重者致命、肾衰耳毒性(先天、后天)、二重感染 耐药菌增多大肠埃希菌 氟喹诺酮类 R50，氨苄西林 R80%金葡菌 苯唑西林 R60(上海地区细菌耐药监测，2003年) 医疗费用大幅增长,病原微生物,青霉素类,青霉素 溶
3、链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、败血症、心内膜炎、脑膜炎、蜂窝织炎等白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染 耐酶青霉素 产酶葡萄球菌所致感染苯唑西林(oxacillin,p12)氯唑西林(cloxacillin) 广谱青霉素类 革兰阳性菌某些革兰阴性菌氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林,广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin） 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、某些大肠、奇异变形杆菌等敏感菌株所致呼吸道、胆道、尿路感染、化脑、败血症、心内膜炎等耐药菌增多、不耐酶、皮疹等过敏反应多见 2. 阿莫西林(amoxicillin) 抗菌作用同氨苄西林口服吸收约90%,用于敏感菌所
4、致呼吸、尿路等感染,羧苄西林(carbenicillin) 肠杆菌科+假单胞菌耐药菌多、剂量大、含钠量高 4. 哌拉西林(piperacillin) 抗菌谱同羧苄西林，抗菌活性明显高于羧苄西林 5. 阿洛西林(azlocillin) 肠杆菌科、对铜绿假单胞菌作用强 6. 美洛西林(mezlocillin) 同阿洛西林，对肠杆菌科作用强,广谱青霉素类,注意事项,无任何种给药途径用药前均需询问青霉素过敏史,并需先做皮试 过敏性休克一旦发生,必需就地抢救 高剂量应用时注意中枢神经系统毒性反应的发生 不可鞘内注射,头孢菌素类,第一代头孢菌素特点,对革兰阳性菌，包括产酶金葡菌作用强，仅对肠杆菌科少数细菌
5、有效 对内酰胺酶的稳定性较差 具有不同程度肾毒性 对血脑屏障穿透性差,第一代头孢菌素品种比较,抗菌作用头孢噻吩 头孢唑啉强，头孢噻啶最强头孢氨苄 头孢拉定较弱 对内酰胺酶的稳定性头孢拉定相对稳定，头孢噻啶最不稳定 肾毒性头孢噻啶最高(已淘汰) 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢拉定 头孢氨苄均较其明显为低 临床应用轻症感染：口服头孢氨苄、头孢拉定重症感染：头孢唑啉、头孢噻吩,第二代头孢菌素特点,对革兰阳性菌和部分肠杆菌科细菌均具相当活性对g+c作用与第一代相仿或略低，对g-b作用强于第一代，差于第三代 对内酰胺酶稳定性增高 肾毒性低 部分品种可穿透进入炎症CSF中,第二代头孢菌素品种比较,抗菌作用头孢西
6、丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性 对内酰胺酶稳定性头孢孟多相对不稳定，其他稳定 血脑屏障穿透性头孢呋辛穿透性较高(17-30%)，其次头孢西丁，头孢孟多低头孢呋辛可用于小儿化脑,第三代头孢菌素特点,对革兰阴性杆菌，包括耐药菌具有强大抗菌作用对革兰阳性菌作用差于第一、二代 对广谱内酰胺酶稳定，对超广谱酶(ESBLs)不稳定 无肾毒性 可渗入炎症CSF中,第三代头孢菌素品种比较,抗菌作用铜绿假单胞菌：头孢他啶、头孢哌酮，其他差肠杆菌科：头孢哌酮略差，其他均强 酶稳定性：对广谱酶除头孢哌酮略差外均稳定 蛋白结合率：头孢他啶17，曲松8396，哌酮8790 血浓度 头孢曲松、哌酮高 半衰期
7、头孢曲松78h，其他1-2h排出 头孢哌酮80胆汁，曲松40胆汁、头孢噻肟体内代谢 头孢他啶、噻肟主要经肾排出,第四代头孢菌素,对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括铜绿假单胞菌 对染色体介导的Bush I组AmpC酶稳定对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属抗菌作用优于第三代头孢菌素 对革兰阳性菌作用增强 对细菌外膜通透性增加 血半衰期约2h，主要经肾排出 头孢吡肟、头孢匹罗用于重症革兰阴性杆菌感染、包括产AmpC酶者治疗青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积经验中,口服头孢菌素类,第一代头孢菌素适应证,甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症
8、、心内膜炎等 流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌等敏感菌株所致尿感、肺炎等 头孢唑啉常用于术后切口感染的预防,第二代头孢菌素适应证,治疗适应证同第一代头孢菌素 头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致化脑的治疗 头孢呋辛可用于术后切口感染的预防,第三代头孢菌素,肠杆菌科敏感菌株所致的重症感染：下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、上尿路感染、复杂性尿路感染、盆腔炎、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染 头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌感染,第四代头孢菌素,同第三代头孢菌素，包括铜绿假单胞菌感染 对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟
9、肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染 头孢吡肟用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗,需注意,各代头孢菌素的口服品种用于轻症感染，注射用药用于重症感染 各代头孢菌素的口服品种均不宜用于铜绿假单胞菌感染 各代各种头孢菌素均不宜选用于肠球菌感染及MRS感染 禁用于头孢菌素类过敏者,避免用于青霉素过敏性休克史者,氨曲南Aztreonam,单环内酰胺类 对需氧革兰阴性杆菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌亦具抗菌活性，对需氧革兰阳性菌、厌氧菌均无作用 对广谱内酰胺酶稳定可被ESBLs水解 单剂0.5g，1.0g IV Cmax 58mg/L，28mg/L，尿排出68，组织体液可达有效浓度 治疗下呼吸道、泌尿、腹腔等
10、感染良好疗效,碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)商品名：泰能 抗菌谱广，抗菌活性高，需氧g-b：肠杆菌科、非发酵菌，需氧g+c，厌氧菌、军团菌、李斯特菌等 对内酰胺酶，包括ESBLs AmpC酶高度稳定 T1/2 1h 肾去氢肽酶抑制剂cilastatin同步 不良反应7.5%，胃肠道反应、皮疹、静脉炎、抽搐(0.5-2%)，原有CNS疾患，肾功减退者未减量者易发生 用于多重耐药菌所致重症感染、复数菌感染、需氧+厌氧菌混合重症感染1-2g/日，严重2-4g/日，分24次缓慢静滴，不可用于CNS感染,碳青霉烯类,2. 美罗培南(Meropenem)，商品名：
11、美平 抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相仿，对g-b，尤其铜绿假单胞菌略强对需氧g+c略弱 体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶抑制剂 抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染胃肠道反应少于亚胺培南，其他适应证同亚胺培南,碳青霉烯类,帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron)，商品名：克倍宁 抗菌谱、抗菌活性同亚胺培南，铜绿假单胞菌体外抗菌作用略差于亚胺培南，倍他米隆减少该药在肾积聚 胃肠道反应，抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南 适应证同亚胺培南，可用于CNS感染 注意:有中枢神经系统疾患者避免用肾功能减退者减量应用,内酰胺类与内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类,杀菌剂 对g-
12、b具高度抗菌活性，对葡萄球菌具抗菌作用，对肺炎链球菌、溶链等作用差 耳肾毒性 革兰阴性杆菌严重感染、葡萄球菌等g+c感染，常为联合用药，不宜作为门急诊一线用药新霉素 毒性大，只作局部用链霉素 抗结核治疗联合用药，心内膜炎、布氏杆菌病联合用药(现少用)卡那霉素 毒性大，耐药菌多，现少用以上药物对铜绿假单胞菌均无效,氨基糖苷类,注意事项,监测耳肾毒性 肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药,有条件者进行血药浓度监恻 新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免应用，必需使用者需进行血药浓度监恻 妊娠期避免用 避免与肾毒性药物合用,大环内酯类,广谱抗微生物作用G+c肺球、溶链、葡球、肠球G+b白喉、破伤风等以上
13、感染为青霉素替代选用药非典型病原：肺炎支原体、衣原体、军团菌厌氧球菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌等 肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 酯化物肝毒性，红霉素口服后胃肠道反应多见 妊娠期、肝功能损害者避免用,新大环内酯类与红霉素比较,单剂口服大环内酯类的主要药动学参数,不良反应 (%),新大环内酯类特点,1. 抗微生物作用范围扩大或增强流感杆菌阿奇、肺球、溶链克拉支 原体、衣原体、分枝杆菌、弓形虫作用增强克拉、阿奇 2. 对胃酸稳定、口服吸收罗红 3. 不良反应，主要胃肠道反应减少,新大环内酯类临床适应证,1. 院外获得的上、下呼吸道感染由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生 物所致者 2. 皮肤
14、软组织感染：葡球、化脓性链球菌 3. 泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等 4. 免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等 5. 其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆病(Lyme dis),林可霉素类,林可霉素(洁霉素) Lincomycin克林霉素(氯洁霉素) Clindamycin 金葡菌等革兰阳性球菌、脆弱拟杆菌等厌氧菌 骨浓度较高，可达血浓度0.3-2倍以上 用于敏感金葡菌等感染，骨髓炎、厌氧菌感染(常为联合用药) 克林霉素抗菌活性及血药浓度均高于林可霉素，口服吸收完全 不良反应：腹泻，严重者假膜性肠炎，静滴给药，不可静注林可2g至少稀释于250ml，克林600mg至少100ml),
15、四环素类,四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素多西环素、甲烯土霉素、米诺环素 常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服)不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等) 适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热 8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用,氯霉素,伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌 适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等 不宜用于轻症感染，不可作为预防用药应用中随访周围血象,万古霉素、去甲万古霉素,对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRS T1/2 4-8h，主要自肾排出 24h 80-90%血药浓度 峰30-40mg/L，谷
16、5-10mg/L 用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等万古 1-2g/日，去甲万古 0.8-1.6g/日，分2次缓慢静滴,注意事项,严格掌握适应症，一般不宜作为预防用药 不宜常规作为粒细胞减少发热经验治疗 不宜作为局部用药 有肾、耳毒性疗程中严密观察 新生儿、孕妇、肾功能减退者避免应用，有指征时TDM下应用,磷霉素 Fosfomycin,全化学合成，结构简单，分子小 广谱抗菌：金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高，抑菌率90%，绿脓79，奇异变形77，其他变形52 体内分布广泛，不良反应轻微(胃肠，过敏皮疹) 磷霉素钙盐：口服吸收较差，用于尿感、肠道感染磷霉素氨丁三醇：口服吸收增加，单剂3g用于单纯下尿感磷霉素钠盐：可用于中、重症感染 4-12g/日，严重16g/日,喹诺酮类,萘啶酸、吡哌酸对g-b具抗菌活性，吡哌酸对铜绿假单胞菌亦有作用萘啶酸不良反应多见 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星 对g-b抗菌作用强，对葡萄球菌具一定作用，对肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌作用差，对厌氧菌作用差。半衰期相对较长3-11h，组织体液药物浓度常高于血浓度 用于g-b所致尿路感染、前列腺炎、下呼吸道感染、沙门菌、志贺菌感染、腹腔、胆道感染、g-b所致皮软感染、骨髓炎等,
