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1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退小榄人民医院内分泌科 濮先明,概述,GnRHLH 、FSHT 、E2,GnRH的结构、合成、分泌和释放,1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。 GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成LH和FSH。
2、,Roger Guillemin（吉尔曼 ）、Andrew V. Schally（沙利） 1971年 从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生理学和医学奖,一、 GnRH的结构,焦谷组色丝酪甘亮精脯甘酰肽,活性部位,结合部位,B,B,B,C,A,A: 焦谷氨酸肽酶 B：中性肽链内切酶 C: 脯氨酸后碳链裂解酶,GnRH合成与分泌的调节,GnRH的调节：长反馈调节生殖腺分泌产物（性激素） 短反馈调节垂体分泌产物（LH、FSH） 中枢神经系统调节多种神经递质（NE、神经肽Y、DA和内啡肽）,促性腺激素释放激素分泌特点,部位： 下丘脑弓形神经原 分泌模式：脉冲式90
3、分钟一次 月经周期频率不一快速促LH 卵泡中、后期慢速促FSH 黄体-卵泡期转化 1/90-120分排卵后 1/3-5h,脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节，减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少所致。,GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用,GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。 连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应： 初次释放 30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，持续4小时。 提示：人垂体中有2个
4、LH池，GnRH作用，使第1LH池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。,青春期的启动,GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱， 刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高 最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式，同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和LH的反应性增加,青春期延迟类型,体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素 GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病,定义,特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadis
5、m，IHH)是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）,性腺功能减退的流行病学,欠详细统计 原发性腺功能减退 男女继发性性腺功能减退 男、女相当 不同病种有差异Klinefelter 1/1000 2/1000IHH 男：女=6：1 无特定发病年龄 青少年就诊多,分类及临床表现,遗传方式的多样性,常染色体显性遗 常染色体隐性遗传 X-连锁遗传 表达的不均一性：同一家系具有不同的表型,X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从
6、胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。 KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变,至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关? 单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用? GnRH受体(GnRH-R)基因 突变,临床表现,男性 类宦官体型身材过高四肢长躯干短 第二性征不发育声音高尖胡须少或缺喉结小或缺阴腋毛少或缺 肌肉不发达 生殖器阴茎短小、睾 丸小或隐睾,女性体型身材高四肢长躯干短 第二性征无乳房发育阴毛稀少 生殖器原发闭经
7、外生殖器幼稚子宫和宫颈小卵巢和附件欠 发育,约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛期)。 80%的患者骨龄落后于实际年龄 40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。 20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。 伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖,神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫 肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨过长 其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病 身高一般正常少数患者身材矮。 肥胖，智力一般正常,诊断,IHH患者在青春期前如无小阴茎隐
8、睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。 大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医 少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期期或期的水平,诊断,病史:发育（了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞） 家族史 体格检查: 特殊体型 测定血中LH、FSH水平原发性性腺功能减退 LH、FSH 升继发性性腺功能减退 LH、FSH 降低儿童、青少年较难诊断儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水平相似家族史很重要考虑器质性病变时做MRI,诊断与鉴别,女性继发性性腺功能减退临床诊断 血清FSH 血清LH低促性腺激素性 40mIU/mL 25m
9、IU/mL,Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612,性腺功能减退儿童促性腺激素水平,特征 血清FSH (miu/ml) 血清LH (miu/ml) 男孩 低促性腺激素性 0.71.0 0.30.4高促性腺激素性 49.927.0 21.411.3女孩低促性腺激素性 1.31.4 0.60.6高促性腺激素性 104.261.3 32.320.9,Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612,诊断与鉴别,其他垂体激素 骨龄测定 GnRH试验首
10、次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复 LH脉冲分析5-10分钟采血1次，连续24小时,诊断与鉴别,明确病因原发性性腺功能减退染色体 Klinefelter syndrome Turner syndrome 等组织病理学检查继发性性腺功能减退影像学检查脉冲分析家族史,继发性性腺功能减退原因,下丘脑性GnRH 分泌异常垂体合成LH、FSH正常 垂体性GnRH 分泌正常垂体合成、分泌LH、FSH异常 下丘脑-垂体,继发性性腺功能减退原因,下丘脑病变下丘脑性闭经运动神经性厌食心理性服避孕药后肿瘤 神经胶质瘤其他下丘脑肿瘤,继发性性腺功能减退原因,下丘脑病变浸润性疾病劳伦斯-莫恩-拜达尔（Laurenc
11、e-Moon syndrome）综合征帕瑞达-威利（Prader-Willi）综合征Bardet-Biedl syndrome脑外伤慢性、急性系统性疾病颅脑照射连续应用GnRH类似物药物,继发性性腺功能减退原因,下丘脑病变孤立性GnRH缺乏特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）Kallmann 综合征先天性肾上腺发育不良（AHC）,男性表型,1.TSH，T4，PRL 2.Testosterone,FSH,LH,性腺功能减退,根据FSH,LH 重复,高 低或正常,高促性腺激素性性腺功能减退,低促性腺激素性性腺功能减退,染色体检查,MRI,正常,异常,正常,异常,46,XY,47,XXY46,
12、XX 45,X/46,XY,下丘脑性,垂体瘤或占位,进食失调,应激,运动,CDP IHH,染色体检查,Layman L Endocrinol Metab Clin N Am36(2007)283-296,性发育异常,1.TSH，T4，PRL 正常 2.Testosterone,FSH,LH,性腺功能减退,根据FSH,LH 重复,低,低促性腺激素性性腺功能减退,MRI,正常,下丘脑性,进食失调,应激,运动,CDP IHH,不同运动项目运动员月经不规律的患病率项目 研究者及年代 运动员人数 患病率% 总体人群 Petterson 1973 1862 2Singh 1981 900 5 体重限制项目芭蕾 Abraham 1982 29 79Brooks-Gunn 1987 53 59Feicht 1978 128 6-43Glass 1978 67 34径赛(跑步) Shangold 1982 394 24Sanborn 1982 237 26 非体重限制项目自行车 Sanborn 1982 33 12游泳 Sanborn 1982 197 12,运动致继发性性腺功能减退,体脂含量 15g/L；未经治疗的IHH患者5g/L。经过HCG或睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平。,
