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1、动脉粥样硬化治疗 的探索与展望,目 录,LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨,动脉粥样硬化发病机制的探索,炎症学说 Virchow 1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。 脂质浸润学说 Virchow 1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。 氧化学说 Steinberg 1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是 AS 病变发生的中心环节 损伤应答学说 Ross 1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是 AS 病变发生的始
2、动环节。,LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用,Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta. 1992;1126(1):73-80.,内皮功能失调,卒中 TIA心肌梗死 心绞痛高血压 肾衰周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(10A):23S-27S.,动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化真正的危害,内皮功能受损是启动因素 LDL-C是重要致病因子 炎症反应和氧化应激参与致病全过程,LDL和HDL代谢与动脉粥样硬化形成,apoA-1,N Engl J Med 2007;356: 1304-1316,CEPT,LPL
3、=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶， CETP=胆固醇脂转移蛋白,胆固醇逆向转运： LDL-C与HDL-C治疗策略研究,降低LDL-C和升高HDL-C，使不稳定斑块过渡到稳定斑块-逆转斑块？,无动脉粥样硬化的动脉,内膜,中膜,外膜,管腔,巨噬细胞,淋巴细胞,纤维帽,“易损”斑块,脂质群,纤维帽薄 脂质群大 炎性细胞多 平滑肌细胞少,纤维帽厚 脂质群小 炎性细胞少 细胞外间质密集,血管紧张素 胰岛素抵抗？ 氧化应激？ 血压,Sirtori CR, Fumagalli R. Atherosclerosis. 2006 May;186(1):1-11.,目 录,LDL-C
4、与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块呢？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块呢？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响 适度升高HDL-C对斑块的影响 过度升高HDL-C对斑块的影响 强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,治疗后血脂水平的变化,*P0.001 vs 普伐他汀,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀 80mg,自基线变化的百分比 (%),TC,-25.2,-18.4,5.6,-6.8,-46.3*,-34.1*,2.9,-20.0*,TG,HDL-C
5、,普伐他汀 40mg,LDL-C,HDL-C,Am J Cardiaol 2005,REVERSAL,治疗后斑块总体积 (TAV) 的变化,阿托伐他汀 80mg/日,普伐他汀 40mg/日,P0.02,与基线相比p=0.98,与基线比p=0.001,斑块体积变化 (TAV)，%,进展,逆转,Am J Cardiaol 2005,REVERSAL,强降LDL-C和弱升HDL-C稳定斑块无进展,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶， CETP=胆固醇脂转移蛋白,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响
6、适度升高HDL-C对斑块的影响 过度升高HDL-C对斑块的影响 强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,PERISCOPE Comparison of Pioglitazone vs. Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosisin Patients with Type 2 Diabetes,Stephen J. Nicholls MBBS PhD, Kathy Wolski MPH, Richard Nesto MD, Stuart Kupfer MD, Alfonso Perez MD, Horacio Jure MD
7、, Robert De Larochellire MD, Cezar S. Staniloae MD, Kreton Mavromatis MD, Jacqueline Saw MD, Bo Hu PhD, A. Michael Lincoff MD, and E. Murat Tuzcu MD for the PERISCOPE Investigators*,Steven E. Nissen MD,Steven E. Nissen 2008 ACC,PERISCOPE 在II型糖尿病患者中吡格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进展的作用,方法,II型糖尿病患者有血管造影的指征 基线时使用 IV
8、US测定粥样斑块体积 543患者随机进入格列美脲 1-4mg组或者比格列酮 15-45mg，然后在16周内滴定到最大耐受剂量 . 18个月后, 360名患者进行了再次IVUS 检查.,Steven E. Nissen 2008 ACC,PERISCOPE,生化指标变化,P 0.001,P = 0.69,HDL-cholesterol,LDL-cholesterol,4.1%,16.0%,-15.3%,0.6%,Triglycerides,6.9%,6.6%,hs C-reactive Protein,-18.0%,-44.9%,P 0.001,P 0.001,PERISCOPE,粥样斑块体积百
9、分比的变化 (%),P 0.001,P = 0.44,P = 0.002,一级疗效参数,Steven E. Nissen 2008 ACC,PERISCOPE,格列美脲,比格列酮,适度升高HDL-C只能阻断斑块的进展，未能逆转斑块,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶， CETP=胆固醇脂转移蛋白,PERISCOPE,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响 适度升高HDL-C对斑块的影响 过度升高HDL-C对斑块的影响 强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,20,Torcetrapib升高
10、HDL-C却未带来理想的获益,NEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM 2007,Torcetrapib显著升高HDL-C (72.1%) 主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,Hazard Ratio 1.25 P=0.001,阿托伐他汀 事件数: 373,Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter, PJ,
11、 et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,25%,过度升高HDL-C,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶， CETP=胆固醇脂转移蛋白,主要终点事件反而增加,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响 适度升高HDL-C对斑块的影响 过度升高HDL-C对斑块的影响 强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Deri
12、ved coronary atheroma burden 血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究,Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,瑞舒伐他汀 40 mg (n=349 IVUS 检查),入选患者 血管造影确诊 CAD 的患者 目标冠状动脉：- 管腔直径减少 50- 病变节段 4
13、0mm 对胆固醇水平无特殊要求 18 岁,随访周:,血脂,血脂 耐受性,IVUS 血脂 耐受性y,血脂 耐受性,耐受性,耐受性,1 6,2 0,3 13,4 26,5 39,6 52,7 65,8 78,9 91,10 104,入选条件评价,A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠脉介入; IVUS=血管腔内超声,IVUS,ASTEROID: 研究设计,JAMA 2006;295:1
14、5551565,Percentage change# in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C Ratio,LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol # from time weighted average throughout the duration of therapy; * p0.001,- 53%,+14.7%,- 34%,*,*,*,- 59%,*,Ref: Nissen S et a
15、l. JAMA 2006; 295: e-publication ahead of print,ASTEROID,Percentage change# in other lipid and lipoprotein levels,nonHDL-C=non-high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglycerides; Apo=apolipoprotein; # from time weighted average throughout the duration of therapy,ASTEROID,终点分析： 动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变
16、化,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,LDL-C (mg/dL)130.4-60.8: -53.2% HDL-C (mg/dL) 43.1-49.0: +14.7%,ASTEROID,ASTEROID 研究中采用 IVUS 显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变减退的实例,图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权,REVERSAL与ASTEROID血脂比较,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,自基线变化的百分比 (%),
