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1、,注意ICU病人的微生态变化,起始适当治疗,怀疑严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。 选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。 制定适当治疗方案时需要考虑的因素: 微生物学资料 单药治疗与联合治疗 剂量和用药频率 渗透性 时机 毒性 产生耐药性的危险 既往抗生素使用史,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,ICU中耐药菌株在增加,氟喹诺酮类耐药问题 第三代头孢菌素耐药问题 碳青霉烯类耐药问题 阳性球菌的耐药问题 多重耐药耐药问题 真菌问题,新
2、的严重问题,耐药的鲍曼氏不动杆菌的流行。 长时间滞留ICU病人多见。 VAP病人常见。 多有多种抗生素使用经历。 死亡率高。,绿脓杆菌的耐药变迁,敏感率%,王辉，陈民钧等， 中华医学杂志， 2003年3月 + NPRS-2004,全国17家医院铜绿假单胞菌敏感性,敏感率(%),菌株数=412 病例数=403,NPRS- 2004,全国17家医院鲍曼不动杆菌敏感性,敏感率(%),菌株数=316 病例数=311,NPRS- 2004,选择一种抗生素的 “安全性”考虑,“ 附加损害 指的是抗生素治疗造成的生态学负面作用，即选择出耐药菌以及发生多重耐药细菌的感染或定殖。”,抗生素治疗的计划外结果,肠杆
3、菌 属的耐药率,178个分离株 *中国院内病原菌耐药监测研究,中国2003年NPRS数据 *,肠杆菌 属菌血症: 第三代头孢菌素(3rdGC)造成的结果,Chow JW et al. Ann Intern Med 1991;115:585-590,起始阳性血培养中出现多重耐药肠杆菌属的相关因素(P0.001) 有3rdGC治疗史 22/32 (69%) 无3rdGC治疗史 14/71 (20%)治疗过程中出现耐药 3rdGC 6/31 (19%) 氨基糖甙类 1/89 (P=.001) 其它-内酰胺类 0/50 (P=.002),Cheol-In K et al. Clin Infect Di
4、s 2004;39:812-818,铜绿假单胞菌 的耐药率 (数据来源于重症监护室监测研究 ISS),Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888,*Itokazu GS et al. Clin Infect Dis 1996;23:779-784,*,氟喹诺酮类的用量与耐药率,Years,Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888,环丙沙星的耐药率%,年份,氟喹诺酮类的用量（千克）,铜绿假单胞菌 所有细菌 千克,喹诺酮类与碳青霉烯类交叉耐药的机制,由氟喹诺酮类选择 (而不是由碳青霉烯类选择)产生的铜绿假单胞菌 nf
5、xc (mexT) 变异株： (1) mexEF-oprN泵(外排泵)上调和(2) oprD (渗透性降低)下调结果铜绿假单胞菌 对氟喹诺酮类和碳青霉烯类的敏感率都发生了改变,Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640,铜绿假单胞菌 由外排泵介导的氟喹诺酮耐药和多重耐药性,铜绿假单胞菌 对氟喹诺酮类的耐药可能与外排泵过度表达（EPO）有关铜绿假单胞菌 的EPO菌株对 -内酰胺类抗生素 （非亚胺培南）存在交叉耐药，尤为显著的是 哌拉西林他唑巴坦 (85%) 头孢他定 (76%),Kriengkauykiat J et al. Antimicrob
6、Agents Chemother 2005;49:565-570,哌拉西林敏感与哌拉西林耐药的 铜绿假单胞菌 呼吸机相关性肺炎,对ICU内由铜绿假单胞菌 引起的VAP患者进行流行病学调查，发现34个哌拉西林耐药分离株和101个哌拉西林敏感分离株 发生哌拉西林耐药的独立危险因素 致命的基础疾病 初发疾病的严重程度 既往使用过氟喹诺酮类药物 “在开放式医疗干预下，氟喹诺酮类使用受限是PRPA VAP唯一的独立危险因素” 外排系统可能有潜在的作用 (尽管未经此研究证明)*,Trouillet JL et al. Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054 *Masuda N
7、et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3322-3327,预防铜绿假单胞菌 出现耐药性,耐药性受铜绿假单胞菌 染色体上的基因操纵子调控 外排泵 (氟喹诺酮类; 美罗培南) AmpC -内酰胺酶 (非碳青霉烯类-内酰胺类) 外膜膜孔蛋白 (碳青霉烯类)左旋氧氟沙星可以选择铜绿假单胞菌 mexEF-oprN-过度表达变异株，后者对左旋氧氟沙星及碳青霉烯类均耐药,Lister PD, Wolter DJ. Clin Infect Dis 2005;40:S105-S114,影响临床控制耐药性的主要因素,选择性 抗生素压力,不适当的 感染控制,Ahmad
8、 M et al. Clin Infect Dis 1999;29:352-355,对院内感染中产ESBL肺炎克雷伯菌 的大规模前瞻性研究,440例患者(来自7个国家的12家医院)共发生455起肺炎克雷伯菌 菌血症事件 30.8%的院内感染事件和43.5%的ICU感染事件的发生归因于ESBL的产生 过去使用过含甲氧亚氨基抗生素 (如头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、氨曲南) 与产ESBL株导致的菌血症相关 克隆性由PFGE证实,Paterson DL et al. Ann Intern Med 2004;140:26-32,克雷伯菌 属与大肠埃希菌 对头孢他定的耐药性,*中国院内病原菌耐
9、药监测研究,中国2003年NPRS数据*,产ESBL肺炎克雷伯菌 引起的感染相关死亡率,Paterson DL et al. Clin Infect Dis 2004;39:31-37,高死亡率与未使用针对产ESBL肺炎克雷伯菌 的有效抗生素有关包括死亡率的其它预测因素在内的多变量分析显示，在产ESBL菌导致的菌血症发生后5天内，使用碳青霉烯类与较低死亡率具有独立相关性头孢菌素和-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂的疗效的非劣效性可能是建立在接种效应的基础上,治疗产ESBL菌引起的感染,Jacoby GA, Munoz-Price L. N Engl J Med 2005;352:380-391,“产生
10、TEM和SHV型ESBL的细菌在体外通常对头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦有明显的敏感性，但这两种药都表现出一种接种物效应，当接种物的细菌数增加到105至107个时，敏感性便有所降低。”“对氟喹诺酮类和氨基糖甙类的耐药性特别高。”“碳青霉烯类是治疗（产ESBL菌）的可靠药物 . . . .”,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,Landman D et al. Arch Intern Med 2002;162:1515-1520 *Quale J et al. Clin Infect Dis 2003;37:214-230,在15家布鲁克林医院的数据中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的流行与头孢菌素的使用相互关联
11、核糖体生物分型显示一种单克隆株占样本总数的62%，并且在所有15家为本研究提供数据的医院患者身上都分离到C类头孢菌素酶对细胞外膜的渗透性降低*,产碳青霉烯水解酶KPC-2和耐-内酰胺酶抑制剂酶TEM-30的克雷伯菌 属,纽约市的7家医院再次分离出19个耐碳青霉烯克雷伯属分离株已经确认了KPC-2碳青霉烯水解-内酰胺酶3个菌株上发现有耐-内酰胺酶抑制剂的TEM-30酶分离菌株前患者住院时间中间值为28天分离菌株前抗生素使用情况 回顾发现13个病例中3例使用过碳青霉烯类 13个病例中有8个使用过-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂或头孢菌素19个肺炎克雷伯菌分离株中12个具有单一的核糖分型,Bradford
12、 PA et al. Clin Infect Dis 2004;39:55-60,值得注意的耐药性的形成,产 I 型-内酰胺酶 的大肠杆菌,第三代头孢菌素 (TGC) (Ann Intern Med 1991;115:585-590),选择,具有原发耐药性的 铜绿假单胞菌,多类抗生素 (特别是喹诺酮类 JAMA 2003;289:885-888),耐碳青霉烯类 不动杆菌,TGC (Arch Intern Med 2002;162:1515-1520),选择,耐万古霉素 肠球菌,TGC (Emerg Infect Dis 2002;8:802-807),选择,具有继发耐药性的 铜绿假单胞菌,氟喹
13、诺酮类 (Clin Infect Dis 2002;34:634-640; Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054),选择,耐药假丝酵母属,唑类 (Clin Infect Dis 2004;38:161-189),选择,耐药模式,抗生素种类,形成,选择,选择,如何更好的应对耐药问题?,替换用药方案用于应对耐药性,替换用药方案 (头孢吡肟、环丙沙星/左旋氧氟沙星,、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦)，在圣路易斯和芝加哥的两个医疗ICU，每34个月循环使用一次结果: 铜绿假单胞菌 获得耐药性并且普遍耐药1942名患者在超过31个月的时间里 分离出392个铜绿假单胞菌分离株
14、(其中42来自监测拭子)VAP或感染铜绿假单胞菌 的发生数没有改变 (研究期间，一家医院每1000名患者中的流行从8.3名上升到26.9名),Warren DK et al. SHEA Annual Meeting. April 20, 2004, Abstract 223,抗生素应用模式概要,限制处方 (单一化选择)替换使用多样化选择 (即使用各种类别的抗生素作为一线治疗),ATS关于初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用的要点和推荐,抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（等级II）。
15、,单一化选择 控制药品列名 限制性政策 强迫会诊 控制信息 固定指南 单一选择 流行性耐药 “控制 ” 耐药 调控政策 单纯药物管理 强迫决定,多样化选择 开放性流程 选择性政策主动发起会诊 共享信息 动态指南 多种选择 稳定的耐药 管理 耐药 改善诊断质量 与临床整合的管理 充分掌握信息的决定,多样化选择和限制处方(单一化选择)的比较,Burke JP, Pestotnik SL. Curr Opin Infect Dis 1997;10:289-291,对肠杆菌属的低耐药性,Chan WC et al. J Antimicrob Chemother 1999;43:55-60.,在一项体外研究中，亚胺培南未显示出对肠杆菌属的耐药性，而美罗培南和第三、四代头孢菌素都产生了耐药性.,耐药发生率 以每代中的耐药菌株比例表示,百分比,谢谢！,
