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1、上海长征骨科医院 贾连顺,脊柱转移性肿瘤 临床研究现状与进展,脊柱转移性肿瘤现状,脊柱转移性肿瘤的发生率高于原发性恶性肿瘤 检测手段的进步,早期发现率明显提高 外科干预日益成为本病重要治疗手段 综合治疗水平日益提高,脊柱转移性肿瘤流行病学,转移至脊椎恶性肿瘤仅次于肺和肝脏，居第3位 胸椎为多见，其次为腰椎、颈椎 40%以上死于恶性肿瘤病人发生脊椎转移 转移的主要途径为血行，少数为淋巴道,常见脊椎转移的恶性肿瘤,乳腺癌、肺癌、前列腺癌宫颈癌、肾癌、甲状腺癌肝癌，胃癌、直肠癌等 乳腺癌、肺癌，前列腺癌最为多见,脊柱转移癌发生机理,Recklinghausen等(1885)首先提出循环动力学说脊柱血
2、窦内缓慢流动的血液为血行播散的癌细胞提供了滞留与生长的场所。Paget等(1989)提出“种子与土壤”学说转移癌只有在适宜于其生长的环境中才能生长，而脊柱则提供了这一环境,目前认为两者相互补充,正常脊椎静脉系统为无瓣静脉丛,有交通支与上、下腔静脉联系 脊椎静脉系统内血流缓慢，甚至可停滞或逆流。癌细胞进入大循环容易在脊椎停留 癌细胞进入循环后，可超越肝、肺等脏器或直接从肝、肺肿瘤达到脊椎，形成脊椎转移癌,奇静脉Batson 静脉丛,腰段,脊椎骨属于红骨髓，具造血功能，血管丰富,血流速度具有多样性 红骨髓本身特殊的血管显微解剖结构为肿瘤细胞生长提供适宜的环境侵袭转移过程波及多个环节,受多种细胞因子
3、调控,脊柱转移癌发生机理,肿瘤侵袭转移过程,脊柱转移形成,蛋白水解酶产生 细胞移行,肿瘤细胞移行 血管侵袭,粘附远处内皮细胞 向血管外侵袭,微转移灶形成,原发肿瘤细胞,有限增殖 产生血管生成因子,细胞移行 血管生成 肿瘤生长,脊柱转移癌临床表现,疼痛 是最常见的症状70%病人以脊柱疼痛为主要发病特征早期疼痛较轻，呈间歇性 变为持续性凡患有恶性肿瘤者, 应高度怀疑脊椎转移 全身症状 原发癌症状和恶液质症状常有贫血、消瘦、低热、乏力等,脊柱转移癌临床表现,病理性骨折 椎体压缩性骨折，此时疼痛加剧，可出现截瘫等。 神经压迫症状 常很快出现脊髓、马尾或神经根的压迫症状根性神经痛、感觉可减退、肌力减弱至
4、瘫痪，常伴有括约肌功能障碍,实验室检查,生化标志物 作用反映骨代谢早期改变的生化标志物与影像学手段如ECT的结合使用有助于提高骨转移的早期诊断率溶骨性标志物还可用于双磷酸盐治疗骨转移的疗效评价骨性标志物的特异性还有待于进一步临床验证,骨代谢改变骨性标志物,ICTP：I型胶原C末端（C-telopeptide of collagen I）;CTX:1链C末端（C-telopeptide of an 1 chain）;TALP:总碱性磷酸酶；BALP：骨碱性磷酸酶；PICP：前胶原C末端前肽（procollagen I carboxy-terminal propeptide）;PINP: 前胶原N
5、末端前肽（procollagen I N-terminal propeptide）；Pyr: 吡啉啶,D-Pyr NTX：螺旋结构N末端肽（N- telopeptide to helix domain）,肿瘤标志物：根据原发肿瘤的不同可有一些不同的肿瘤相关标志物如CEA、PSA、CA199、CA120等 血红蛋白降低,血沉增快血红细胞减少，血白细胞计数略升高血浆蛋白下降，白蛋白与球蛋白倒置,影像学,X线表现 大约有3050%病人出现X线改变以前椎体就有破坏轻微的椎体破坏，X线片不能显示，如果X线片显示椎体有破坏现象，椎体大概已有30%以上被破坏,脊椎转移瘤x线片表现,溶骨性型:典型的X线特征是
6、呈现不规则的不伴有反应性骨形成的溶骨影像。如:直肠癌、结肠癌椎弓根的破坏95%以上是转移性肿瘤，称为椎弓根阳性成骨型:主要见于四肢长管骨 混合型:混合型多于成骨型，此型在溶骨性破坏中有时见到少量新生骨，新生骨质极不均匀前列腺癌,CT及CTM（CT脊髓造影）,优点:可明确骨皮质及小梁的微小破坏，进一步了解转移瘤的范围、部位及邻近组织关系 为手术前作好准备及选择入路切除肿瘤，提供依据,MRI检查,MRI的敏感性可以和同位素骨扫描相媲美了解 从矢状面转移瘤的上界与下界及脊髓压迫情况 为诊断占位性病变的良恶性方面提供较为可靠依据局灶性溶骨性病变在T1加权上表现为低信号在T2加权上表现为高信号局灶性硬化
7、病变在T1和T2加权上均表现为低信号,核素骨扫描（ECT）,检测椎体骨转移灶局部代谢改变时非常敏感，诊断价值较大 核素扫描阳性时，异常骨至少占正常骨的510% 应注意到肿瘤侵袭、创伤和感染均可产生反应性新骨形成，在ECT上表现为异常浓聚 常用如锶-85m，锶-87m，锝-99m等,PET(正电子发射计算机断层成像),机理 以微量放射性正电子核素注入人体, 正电子核素经过衰减,发出正电子与周围组织中的负电子结合产生湮没辐射,形成一对能量相同,方向相反的光子,并被探头所探测,经过数字化成像,获得三维图像 PET所用的正电子核素大多是构成人体的基本元素或其类似物，如C、N、O、F等，其标记物则多是人
8、体生理物质，如葡萄糖、氨基酸、神经介质等,PET特点:,与CT、MRI不同，PET显像是在分子水平上反映人体生理或病理变化，是一种代谢功能显像 能在形态学变化之前发现代谢或功能异常。因此对于脊柱转移性肿瘤中，一般手段难以发现的微小原发灶，PET具有重要意义。但目前其价格仍较昂贵。,病理检查,确定性诊断大体观：大多数为灰白色或暗红色，可有出血或坏死、质脆弱，肿瘤一般无明显界限可穿破骨皮质到软组织中镜下观：多系腺癌，若无原发癌的证据，单独根据转移的肿瘤细胞很难判断来源，有少数分化比较好的转移癌，可以识别其组织来源，如甲状腺癌、肝细胞癌等,脊柱转移性肿瘤 外科治疗,脊柱肿瘤手术治疗的进展,内固定的进
9、步使脊柱肿瘤外科治疗发生了重大变革，术后稳定性重建得以保障与术前放疗、化疗及DSA介入治疗相配合，使转移瘤整体切除率明显上升由既往的单纯行姑息性治疗演变为对相应病人采取姑息性治疗及肿瘤整体切除的不同治疗方式,脊柱转移性肿瘤外科 手术治疗的目标,恢复或保留充分的神经功能缓解疼痛确保即时的或永久的脊柱稳定,手术时机,Taneichi等(1997)研究表明应在椎体发生塌陷前期手术,行减压即刻重建稳定功能T1T10造成椎体病理性骨折的危险因素主要为肿瘤累及椎体的程度，其中肋椎关节受累是重要因素，当转移灶限于椎体时累及椎体5060%易发生椎体塌陷T11、T12及腰椎则最重要因素是肿瘤累及椎体的程度，转移
10、灶累及椎体占3540%将发生椎体塌陷，其次为椎弓根受累。,Harrington5型分类一型:无严重神经损害二型:累及骨性结构但无椎体塌陷及不稳三型:重要的神经功能损害四型:椎体塌陷、疼痛，无明显神经功能损害五型:椎体塌陷或不稳，伴明显神经功能损害,型患者可行非手术治疗化疗、激素治疗和放疗型患者根据具体情况,若脊髓受压并且肿瘤对放疗不敏感或则可行手术治疗和型患者可行手术治疗,Harrington治疗原则,Tomita等脊柱转移肿瘤的评分系统,由3种预后因素组成 包括：原发肿瘤病理分级 ： 生长缓慢1分中度2分，生长迅速4分 脏器转移情况：可治疗2分不可治疗4分骨转移情况：单发或孤立1分多发2分每
11、例累计总分,Tomita脊柱转移肿瘤的评分系统,生存期长，需长期局部控制（评分为23分），行广泛切除或边缘切除 生存期中等，需中期局部控制（评分为45分）：行边缘或病灶内切除 生存期短，仅需短期局部控制（评分67分）：行姑息性手术治疗 终末期（810分）：仅行非手术支持治疗,手术治疗策略依据和治疗目标,作者以此评分系统进行前瞻性研究，治疗61例病人，其中52例行手术治疗病人中43例（83%）获得成功的椎体转移灶的局部控制。 这一治疗评分系统不单纯从外科治疗出发决定病人的治疗选择，而是立足于肿瘤治疗的综合治疗概念决定病人的治疗方式。,脊柱转移瘤的放射治疗,根据放疗的方式可分为：外放射内放射根据放
12、疗的时机可分为：术前放疗术后放疗,放射治疗主要目的,局部治疗椎体转移肿瘤，直接杀灭肿瘤细胞 缓解疼痛，防治病理性骨折 约6080%放疗后其疼痛缓解 缩小瘤体，即术前治疗为手术准备，一般总剂量在50OORad左右,英国Bone Pain Tarial Working Party 对有疼痛症状的骨转移病人进行随机分组研究，表明 8Gy单次照射组疼痛缓解率78%，完全缓解率57%，疼痛复发率34%； 多次分割照射（20Gy/5次或30 Gy/10次）组分别为疼痛缓解率78%，完全缓解率58%，疼痛复发率30%,目前认为单次8Gy照射安全有效更为方便费用较低应成为治疗骨转移癌的首选,脊柱转移性肿瘤综合
13、治疗,激素治疗,皮质类固醇 作用 减轻脊髓水肿，保护神经功能，防治截瘫 对于淋巴瘤、精原细胞瘤及尤文氏瘤有较为显著的治疗作用 研究表明以皮质类固醇单剂治疗髓外淋巴瘤可发现明显肿瘤负荷减小,激素治疗,内分泌治疗乳腺癌绝经后和激素受体阳性激素治疗更有意义药物：三苯氧胺、氨鲁米特、孕激素及芳香化酶抑制剂前列腺癌包括睾丸切除术、雌激素类药物雄激素阻断类药物可用于二线内分泌治疗，主要有尼鲁米特、氟硝基丁酰胺等,脊柱转移性肿瘤化疗,主要作用 1、对化疗敏感的肿瘤可作为一线治疗方案，根治性化疗，治愈肿瘤2、消灭局部或远处的微小转移灶,目前化疗的方向,多药联合以控制细胞周期中各期的瘤细胞，减少耐药 使用病人可
14、耐受的最大剂量强度 新辅助化疗 缓解化疗药物毒副作用 降低肿瘤的耐药性 靶向细胞毒性药物的研制,常用化疗方案,恶性淋巴瘤：CHOP、MOPP、CVP 骨髓瘤：MP、BCP 神经母细胞瘤：OPEC 成骨肉瘤：HD-MTX-CFR、DDP 乳腺癌转移：CAF、ACMF 肺癌转移：CAP、EAP、TAXOL 胃肠转移癌：FC、MFC、FAP 前列腺癌转移：CAF、VIP、AMF,双磷酸盐的作用,抵制羟基磷灰石的溶解 抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞成熟直接作用于破骨细胞诱导其丧失功能诱导破骨细胞凋亡常用药物骨膦、博宁、阿可达,骨溶解抑制剂,抗转移治疗,脊柱转移癌形成过程涉及到多个环节包括： 同质型细胞粘
15、附与细胞粘附 蛋白溶解酶的产生与细胞外基质相互作用 异质型细胞粘附及瘤细胞运动 肿瘤新生血管形成等涉及到多种细胞因子之间的相互作用,抗肿瘤新生血管形成,是目前研究的热点之一 抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态并诱导凋亡 研究表明，刺激肿瘤内皮细胞生长的因子有多种，包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-，TGF-）和肿瘤坏死因子等（TNF-） Angiostatin和Endostatin是迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。目前这两种血管生成抑制剂已进入临床验证阶段,细胞外基质的降解,基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制物（TIMPs
16、）的相互作用在肿瘤的侵袭及转移过程具有重要作用 多项研究表明在动物体内实验中，上调TIMPs活性可抑制肿瘤的侵袭与转移能力 目前已合成一系列人工MMPs合成抑制剂，多为广谱的MMPs抑制物如Batimastat（BB94）和marimastat,前景与展望,随着检测手段的进步，脊柱转移性肿瘤的早期发现率已显著提高 外科治疗、放射治疗及其他综合治疗方面都取得了一定的进步 外科治疗由既往较为消极的姑息治疗，正转变为较为积极的合理的肿瘤切除和脊柱功能重建,前景与展望,随着对转移机理的进一步认识，越来越多的抗转移药物研制并应用于临床 脊柱转移性肿瘤的治疗强调联合多种手段的综合治疗确信脊柱转移肿瘤诊断和治疗将会不断取得新的进展！,愿大家共同致力于脊柱肿瘤的治疗!,谢 谢,
