氨基糖苷类抗生素临床合理用药

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1、氨基苷类抗生素的特点及临床合理用药,一、简介 二、氨基苷类抗生素的特点 三、临床应用 四、病例介绍,氨基糖苷类抗生素是由微生物产生或经半合成制取的一 类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素，又称氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素抗菌谱广，对需氧革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌属和结核菌属具有良好抗菌作用联合或单一用药在控制复杂、复合感染中越来越显示出其 重要作用和优势,一、简介,按来源分为两类：,按发展及抗菌作用分为四代(抗革兰阴性、耐酶、毒性),第一代 ： 链霉素（1944）新霉素 （1949）卡那霉素（1957）对革兰阳性及部分革兰阴性菌有效第二代 ：庆大霉素 （1963）

2、妥布霉素 （1967） 西索米星（1970）改善了抗革兰阴性菌的抗菌活性，大多对假单胞菌有效第三代： 阿米卡星（1972）、奈替米星（1975）改善了抗革兰阴性菌的抗菌活性，增加了耐酶特性第四代：依替米星（1997）稳定性更好，耳、肾毒性更低,1、水溶性好、性质稳定 2、抗菌谱广 对某些G+菌有效，而且对各种G-菌也有良好的抗菌作用。某些品种对铜绿假单胞菌也有良好作用；卡那霉素、链霉素对结核分支杆菌有效。 3、静止期杀菌剂 与核蛋白体30S亚基结合，抑 制蛋白质合成 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡,二、 氨基苷类抗生素的特点,4、抗生素后

3、效应 (PAE)细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。氨基苷类抗生素对不少常见致病菌具有PAE。,5、浓度依赖性杀菌剂杀菌疗效取决于血浆峰浓度, 故全日剂量可单次给药，以提高疗效，而耳、肾毒性并不增加。 6、联合用药的协同作用与-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类抗生素有广泛协同作用；与其他抗菌药合用，无拮抗作用。,7、细菌对不同品种之间有部分或完全交叉耐药,产生钝化酶 改变细胞膜通透性 细胞内转运功能异常 作用靶位改变,耐药机制,不良反应不良反应的发生与每日使用次数有关， 2次/d时的发生 率高于1次/d ； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高，耳、肾组

4、织清除半衰期 远远大于血浆半衰期；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障。,不良反应耳毒性：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，毛细胞受损，出现前庭功能障碍、平衡障碍、听神经损伤。肾毒性：药物损害近曲小管上皮细胞，表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退。,不良反应神经肌肉阻滞作用： 阻断神经肌肉接头处传递，表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关。其他反应：偶可见过敏性休克，尤其是链霉素；周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害。,硫酸依替米星：是近年国内研究开发的新一代半合成氨基苷类抗生素, 是庆大霉素的乙基化衍生物；在肺组织、胸水、痰液中都有较高的药

5、物浓度。,始动阶段,依替米星作用机制,抗菌谱广、抗菌活性强，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属、金葡菌等亦具有抗菌活性；,抗交叉耐药性好，对部分耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌、大肠埃希氏杆菌和克雷伯肺炎杆菌有效,安全性高，耳、肾毒性低,后效应显著，一天一次给药,依替 米星,悉能(硫酸依替米星)临床作用特点,安全性研究,LD50=460.42(mg/kg),LD50=125.27(mg/kg),Ref：张淑华、赵敏等中国抗生素杂志1995；20（6）：478,安 全 性 研 究,毒性,悉能 奈替米星 庆大霉素 妥布霉素 丁胺卡那,1.94% (1779),3.30% (461),9.7% (

6、935),11.9% (218),14.90% (658),Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,耳毒性发生率比较,安全性研究,悉能 奈替米星 丁胺卡那 妥布霉素 庆大霉素,0.39% (1779),6.60% (4686),9.30% (1460),12.70% (1704),17.10% (3426),肾毒性发生率比较,安全性研究,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,抗菌谱广 抗菌活性强,抗菌谱广 抗菌活性强,悉能抗菌活性比较(MIC 90,mg/L),李家泰 中国细菌耐药监测研究,抗菌药物临床应用指导原则 （氨基糖苷类药物）,1.中、重 度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染

7、 2.中 、重 度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的-内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3.严 重 葡 萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。,抗交叉耐药性好,抗交叉耐药性好(1),Ref：李家泰等中国抗生素杂志1995；20（6）：407-415,对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对氨基糖苷 钝化酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头阻断,依替 + + + + ？ 链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ +

8、 奈替 + + + + ？,适合解决 复杂复合感染,临床结果,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,对各种致病菌清除情况,清除率,后效应显著 一天一次给药,更方便，更安全,首次暴露效应与功能耐药,一天一次用药，既安全又方便：,Ref：张烨、李家泰 中国抗生素杂志1995；20（6）：471-474,1.单次高峰浓度接触所产生的肾毒性、耳毒性远低于反复多次给药所致长时间接触的毒性 2.减少每日给药次数，病人依从性好，降低医务人员工作量 3.每天一次给药，降低耐药性的发生率,三、临床应用,G-菌引起的感染，包括大肠埃希杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜

9、血杆菌感染G+菌引起的感染，包括草绿色链球菌、肠球菌及葡萄球菌感染结核分支杆菌感染,解决复杂、复合感染,脓毒症 呼吸道感染：上下呼吸道感染、复杂的院内肺部感染 泌尿系感染：尿道炎、淋病、前列腺炎、手术前后感染 胆系感染和其它腹腔内感染：如：急性化脓性腹膜炎、急性阑尾炎、胆囊炎、胃十二指肠穿孔或手术前后的感染 大面积烧伤、创伤和手术前后的感染、预防 皮肤软组织感染（痈、疽）、开放性骨折、复合性创伤感染、手术前后的感染,对临床常见感染的显著疗效,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,临床结果,联合用药,联合用药指征：在感染较危重，或感染部位氨基苷类药物难以达到较高的药物浓度时。联用的药物：

10、联合不同作用机制的抗菌药物， 可与-内酰胺类药、喹诺酮类药和大环内酯类联用。,氨基糖苷与-内酰胺类联合,协同作用：前者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素,后者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，并且延长氨基苷类的 PAE, 两者联合分别作用于不同靶位, 能更好的应对耐药菌和产生协同作用，并较单用氨基苷类增加了对铜绿假单胞菌的抗菌活性。,氨基苷与-内酰胺类联合,适应证：可用于铜绿假单胞菌感染，如脓毒症、医院内获得性肺炎，骨、关节感染，膀胱炎和肾盂肾炎、细菌性脑膜炎、支气管扩张合并感染等6类严重感染的病原治疗。还可用于肠球菌感染和肠杆菌科细菌感染。,-内酰胺类抗菌药物与悉能联合使用常显示协同抗菌

11、作用，临床上常联用治疗重症感染。但存在物理性配伍禁忌，因此两种药液不能直接混合。联合使用则可三者任选其一： 两者分开给药,前后应间隔1小时以上。 按顺序分别静脉注射，应使用不同的静脉输液管. 用同一输液管给药,则先用糖/盐水充分冲洗后再输液。,悉能与-内酰胺类联合应用注意事项,氨基苷与喹诺酮类联合,协同作用：氟喹诺酮类是破坏细菌DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生协同作用；氨基苷类单用对厌氧菌无效，两者联合增加了对厌氧菌及不典型病原菌的抗菌疗效。适应证：可用于院内获得性肺炎，骨、关节感染，膀胱炎和肾盂肾炎等。

12、,氨基糖苷与大环内酯类联合,协同作用：两者联合，分别作用于不同靶位，产生协同作用；较氨基苷类单用增加了对G+菌和衣原体、支原体等的抗菌疗效。适应证：可用于社区获得性肺炎，支原体、衣原体所致的肺部感染、泌尿系感染等。,四、 病例介绍,郭某，女性，69岁，主因间断咳嗽、咳痰、喘息30年，加重10天，伴意识障碍2天于2009年11月14日入院。一周前曾于外院给予抗感染、止咳、化痰、平喘等药物治疗，无显效。入院查体：体温38.2，脉搏102次/分、呼吸28次/分、血压139/85mmHg。意识模糊，球结膜水肿，口唇轻度紫绀，双肺满布哮鸣音，两侧肺底可闻及少量湿啰音。心率102次/分，律齐，各瓣膜听诊区

13、未闻及杂音。腹软，肝脾未触及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。,辅助检查：血常规：WBC 12.5*109/L，N 92% HGB 121 g/l BNP: 131 pg/ml 血气分析：pH：7.29， PaCO2 89.8 mmHg PaO2 58.1 mmHg，BE 1.0mmol/l HCO3 4.0mmol/l 胸部X片：双肺纹理增粗, 双下肺斑片状模糊阴影。 初步诊断：AECOPD, 2型呼吸衰竭，肺性脑病,治疗经过：气管插管机械通气，给予头孢唑肟 3g ivgtt q12h加用拜复乐抗感染及平喘化痰、营养支持等治疗。3小时后患者意识转清，但3天后仍有发热，痰标本细菌学培养两次为肺炎克雷

14、伯菌，超广谱-内酰胺酶(ESBLs)测定为阳性，头孢唑肟耐药，对依替米星敏感。 遂改用依替米星300 mg,iv gtt qd加用拜复乐。用该药后第二天热退，3天后脱机拔管。用药9天，患者病情恢复顺利, 出院。,讨论 肺炎克雷伯菌是人类呼吸道和肠道常居定植菌。近年来，该菌已成为医院感染和免疫缺陷者感染的重要机会致病菌, 可通过患者之间交叉感染或人工呼吸机等医疗器械传播 。 克雷伯菌属对多种抗菌药物已出现固有耐药或获得性耐药。 ESBLs的发生率与应用第三代头孢菌素、激素和医院感染有关。 本例显示对依替米星仍敏感，及时更换抗生素后取得良好疗效。,小 结 一、概述氨基糖苷类抗生素是由微生物产生或经半合成制取的一 类由 氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素， 抑制蛋白质合成、为静止期杀菌剂 抗菌谱广， 在控制复杂、复合感染中越来越显示出其重要作用和优势 二、氨基苷类抗生素的特点抗菌谱广、浓度依赖性静止期杀菌剂、抗生素后效应、不同程度的耳肾毒性。是联合用药的基础药物。依替米星抗菌活性强，抗交叉耐药性好，耳肾毒性小，后效应显著。 三、临床应用依替米星联合不同作用机制的抗生素可用于控制复杂、复合感染。,