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1、1,HE4 (人附睾蛋白4) 卵巢癌的新型标志物罗氏诊断 朱姝,2,内容,卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估,3,卵巢癌 流行病学资料,20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1 13 - 21% 肿块为恶性肿瘤 2 女性疑似卵巢癌的比例非常高 发病率为2-15/10万女性 发病率稳定持续上升,发病率/100,000 资料来源: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/,1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46. 2 NIH Consensus Developm
2、ent Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14.,4,卵巢癌 风险因素,高危人群 年龄为独立风险因素 家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史 BRCA基因突变： BRCA1突变 (风险升高60倍)、 BRCA2 (风险升高30倍)、 HNPCC (风险升高13倍) 子宫内膜异位症，未育和不育 低风险人群预防性的卵巢切除术 口服避孕药,5,卵巢癌的特点 卵巢癌是女性健康的杀手,高发病率和高死亡率 早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期 治疗后仍有70%将复发及时正确的治疗可显著改善生存预后1 手术病理分期 肿瘤细胞减灭术 紫杉醇+卡
3、铂作为一线化疗方案需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群,1ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213,6,卵巢癌 早期诊断生存率大大改善,75 - 95% 局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢） 10-17% 远处转移I期为局限性卵巢癌,上皮性卵巢癌5年生存率%,7,卵巢癌诊断流程 现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史腹部/盆腔检查CA-125 经阴超声检查CT磁共振成像（MRI）PET/CT胃肠功能评估血常规生化检查,探查手术 组织病理检查,良性恶性,盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、
4、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,8,卵巢癌诊断面临的挑战 良恶性的鉴别诊断,诊断常用的两种方法： 经阴超声检测 (TVU) 和 CA125 TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性 超过50%的I期患者CA125水平不升高 CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高 某些妇科恶性肿瘤并不表达,假阳性和假阴性比例太高,临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难,9,卵巢癌的生物标志物 CA 125 不完美的 “金标准”,CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性： 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的
5、上皮性卵巢癌出现CA125的升高 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,10,卵巢癌的生物标志物 有比CA 125更优秀的指标？,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S
6、4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,与CA125联合检测可以：减少假阴性 优化敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌,大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究,近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高,11,HE4 生物学特点,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族相应的底物
7、和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. 2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,12,在正常组织中的表达 仅在正常的人附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。 在卵巢癌中的表达 90 % 浆液性卵巢癌中表达在肺腺癌中的表达 在 60 %肺腺癌中高表达 在 10 % 肺鳞癌中表达,HE4 生物学特点,13,HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。,14,卵巢癌新型标志物
8、 HE4,在生殖系统和呼吸系统表达 卵巢癌最常见升高的标志物 无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高 对 CA 125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性,15,Sens at 95% Spec AUC CA 125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91 CA 125+HE4 76.4% 0.91,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,16,卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较,17,HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断能力,18,HE4 的临床研究 研究概述,德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测 德国和西班牙两个
9、临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和恶性疾病人群HE4检测结果分布的研究,19,HE4 的临床研究结果 HE4 水平与年龄相关,表观健康女性不同年龄的HE4水平,20,HE4的临床研究结果 健康女性HE4 水平140 pmol/L,超过98% 表观健康女性HE4的水平 140 pmol/L,21,HE4的临床研究结果 HE4 在良性疾病的水平,妊娠妇女HE4 140 pmol/L,22,HE4的临床意义 与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P0.05, P0.01 b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤
10、，P0.05,23,HE4的临床意义 反映卵巢癌治疗的效果,HE4水平的变化与病程发展的关系,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P0.01) 结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果,24,HE4的临床意义 反映卵巢癌手术的效果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3例* HE4呈现升高：1例,25,HE4的临床意义 随访病例报告,已绝
11、经的卵巢癌患者1例治疗后，HE4和CA125水平的随访结果： 第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L， 第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗 第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降 CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,26,HE4的临床意义 评估卵巢癌的预后,上皮性卵巢癌的无疾病生存（A）和总生存时间（B)与HE4的关系,Jiheum Paek et al., European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Bio
12、logy, 2011,27,HE4的临床意义 改善卵巢癌管理,HE4的临床意义 HE4和CA 125相互补充,约80的患者，HE4 与CA125 相符，与病情一致。HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高,29,HE4和CA125的联合应用 (1) HE4 + CA 125联合应用可减少漏诊,CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 2 Allard WJ et
13、al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,30,HE4和CA125的联合应用 (2) 可发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4: 早期诊断分期较早的卵巢癌,CA125: 对晚期卵巢癌有较好的临床意义,31,HE4和CA125的联合应用 (3) 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高 HE4: 卵巢癌显著升高,CA125: 子宫内膜异位症轻微升高 CA125: 卵巢癌显著升高,32,
14、HE4和CA125的联合应用 (4) 改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408,通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群,HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度 使用ROMA指数可以更好将风险分级 ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类,33,内容,卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估,34,卵巢癌风险评估 两种不同的方法： RMI和 ROMA,35,卵巢癌风险评估 两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA,绝经前的公式，HE4权重更大
15、, CA125 在绝经前良性疾病升高更常见,U = 0, 影像学评分为0= 1, 影像学评分为1= 3, 影像学评分为2-5M = 1, 绝经前患者= 3, 绝经后患者,ROMA = exp(PI) / 1 + exp(PI),36,ROMA 指数,前瞻性研究，共入组 384例患者通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性,Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75% 绝经期前的女性 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性
16、 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组,37,ROMA指数 性能,将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值（PPV）： 64.9% 阴性预测值（NPV）： 90%,38,ROMA指数 对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断,ROC-AUC (95% CI): 绝经前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962)ROC = 接受者操作特性曲线 AUC = 曲线下面积ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高,N = 384,绝经后女性 绝经前女性,39,卵巢癌风险评估 ROMA指数比RMI敏感性更好,1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 202 2 Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6,
