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1、抗心律失常药物胺碘酮的应用 -从指南到实践,心内科,胺碘酮发展简史,(1) 胺碘酮(amiodarone, AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)合成, 为含碘苯呋喃衍生物 (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它作为III类AAD引入抗心律失常治疗 (Rosenbaum MB, et al: Am J Cardiol 1976:38:934-941),胺碘酮发展简史,为何现在要制订应用指南,(1) 90年代后AM的使用全球性增
2、长其中欧洲占34.5，北美占32.8拉丁美洲占73.8亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据(Connol ST. Circulation 1999: 100:2025-2034),药动学特征,正确使用AM，必需了解它的药动学 1) 脂溶性，口服吸收不完全；负荷量越大，起效越快 2) DEA、AM不能透析，1050可经胎盘，小量在乳汁内发现 3) 治疗血浆浓度在1-2.5g/ml, 较强的抗心律失常血浓度在3.5 g/ml，但不良反应也增加。心肌浓度10-50倍于血浆浓度，临床应用并不根据血浆浓度监测。Braunwa
3、lds Heart Disease 2005: 7th. p729,药代动力学,多通道阻滞剂 III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程 钠通道阻滞(轻度) 钙通道阻滞(轻度) 非竞争性抑制、肾上腺素能受体,胺碘酮的电生理和药理作用,AM慢性电生理作用,(1) AM慢性口服突出表现APD延长主要延长2相(平台期)对A、V、浦氏纤维、SAN、AVN的不应期都有延长(2) AM的慢性电生理作用主要抑制Ik急性作用抑制IkrIks慢性作用抑制IksIkrKodama I et al Cardiovas Res 1997:35:13-29Kamiya k et al Circulation 2001:
4、103:1317-1324,胺碘酮的电生理和药理作用,静注(急性)电生理效应阻滞INa、降低Vmax阻滞ICa-L、抑制慢反应细胞活性，降低 SAN 、AVN自律性，减慢AVN传导 阻滞-受体活性和阻滞钾外流作用小于阻滞INa、ICa-L 作用失活通道，呈使用、电压依赖急性作用起效快，QT影响小,哪些心律失常病人适合选用AM ?,(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 此类心律失常指VF和血液动力学不稳定VT 尤其适用于：. AMI、MI后 VT/VF. 心衰、左室功能不全 VT/VF. SCD高危(MI、心肌病)，不能植入ICD. 已植入ICD，频发放电,胺碘酮 利多卡因 心肺复苏和心
5、血管急救国际指南 2000年 首选 IIb类 未确定类 抗心律失常药物治疗建议 2001年 首选 次选 心脏猝死的防治建议 2002年 首选 次选 ST段抬高心肌梗死诊治指南 2004年 首选 IIa类 未推荐 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南 2004年 首选 未提 急性心衰诊治指南 2005年 首选 I类 未推荐 心肺复苏和心血管急救国际指南 2005年 首选 IIb类 未确定类,指南中明确了静脉注射氨碘酮优于静脉注射利多卡因,胺碘酮和利多卡因地位对比,(2) 房颤复律或维持窦律器质性心脏病AF，尤其心梗、心衰阵发性AF无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受阵发性AF，维持窦律，优于I
6、类药物和Sotalol 注: FDA没有批准静脉注射普罗帕酮 Singh N. et al. SAFET N. Engl. J. Med 2005:352:1861-72,哪些心律失常病人适合选用AM,房颤的药物治疗转复窦律,房颤的药物治疗-维持窦律,Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. NEJM 2005;352:1861,房颤的药物治疗-维持窦律,(3) 非持续性室速或频发室早，限用于：左心功能不全，EF2000mg/d者应注意防止低血压。 注意避免静脉炎-中心或大静脉给药，5%葡萄糖溶液稀释，药液浓度在2.5mg/ml以下(
7、发生率1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d720mg/d30s或引起血流动力学障碍）给予非同步电复律，(200j，200-300j，360j)(I B)；持续单形性VT伴有心绞痛、肺水肿或低血压（90 mmHg）给予同步电复律(100j)(I B)VF/无脉VT电除颤无效者首选胺碘酮静注300mg或 5mg/kg后，再次电除颤 (IIa B),持续单形性VT，血流动力学稳定胺碘酮150mg/10min，如需要隔10-15min可重复1mg/min静滴 6h (360mg)0.5mg/min静滴 18h (540mg) (I，B) 持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现
8、，电复律不能转复，电复律后AF/AFL复发，选用AM静注后口服，维持窦律 （I，B）,ST段抬高心肌梗死中AM的应用,心衰中胺碘酮的应用,(1) 心衰伴室上速 I A (2) 心衰伴房颤，维持窦律 I C (3) 心衰伴室性心律失常，推荐应用AM IIa B (4) 心衰伴危及生命的室律失常(VT/VF)-ICD I AAM不降低 但也不增加死亡率 (SCD-HeFT) (5) 心衰的猝死率50左右，常规应用AM预防 III AHammil SC: JACC 2004:44:No2. Suppl. A 16A-18A Swedberg K: EHJ 2005:26:11151140,AM在AA
9、D中特殊地位,AM延长复极时间，但不同于其他III类药物，即使QT显著延长，几乎不发生TdP，使用不需监测QT间期 (2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心律失常作用 (3) 具受体阻滞作用，相对较弱，负性肌力作用被QT延长纠正 (4) 对病态心肌钙通道阻滞作用小，不带负性肌力作用，可用于心衰 (5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,AM禁忌症,(1) 严重的窦性心动过缓,窦房或房室阻滞和病窦综合症(安装起博器者除外) (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化 (4)甲状腺功能特别异常 (5)以前应用过有严重不良反应,AM不良反应,(1) 促心律失常
10、危险性很低，但心外副作用很多5年累计发生率可达75，但需停药者占1837不良反应与维持量和累计剂量有关 (2) 心外副作用几乎涉及各脏器，但肾脏除外。最常见要求停药的副作用为肺和胃肠道症状 (3) 多数不良反应在减量或停药后而可逆转,不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300 mg/d，年发生率1%, 低剂量的长期服用 安全有效 (2) 表现咳嗽、气短、发热，肺间质纤维浸润、弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇，多数病例可逆 (4) 原因不清，可能过敏反应和大面积的磷脂沉着 (5) 可怕的是不认识，早期认识，及时停药，预后良好 (7) 诱发因素：老年人、慢性肺部疾患，维持量400 mg/d,不良反应甲状腺（2）,机理: 胺碘酮200mg/d 有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d) 口服1-4月，影响甲状腺生理，是AM治疗的正常甲功反应 3月后多恢复正常 T4T3 反T3 T4 增加 +反T3 增加 +T3 减低 +TSH 增加 +,
