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1、冠心病抗栓治疗,葛均波 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 复旦大学干细胞与组织工程研究中心,背 景,1980年De Wood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章STEMI 4h 87% 12-24h 65%证实急性血栓形成是AMI的主因血管内超声、血管镜等发现不稳定斑块的破裂,薄的纤维帽,炎症细胞,少量平滑肌细胞,受侵蚀的内皮,激活的巨噬细胞,厚的纤维帽,泡沫细胞,完整的内皮,平滑肌细胞增多,Adapted from Libby. Circulation. 1995;91:2844-2850,无炎症细胞,不稳定斑块,稳定斑块,急性冠脉综合征（ACS）与动脉斑块的稳定性,血小
2、板聚集 、粘附,不稳定心绞痛 非ST段抬高型心梗,ST段抬高型心肌梗死,斑块破裂后血栓的进展 与ACS不同临床表现,Adapted from Fuster V. N Engl J Med. 1992;326:242-250, with permission.,Author Aspirin No aspirinn Death Death n Death Death Follow-upor MI or MI Throux 243 0 6 236 2 15 6d RISC 399 6 26 397 10 68 3m Lewis 625 10 31 641 21 65 12w Cairns 276 6
3、 17 279 22 36 18m,冠心病抗血小板治疗,11 trials4126 patientsreduction of vascular death 37% 0.05reduction of MI/Stroke/vasc.death 35% 0.001,Antiplatelet Trialists Collaboration, BMJ, 1994,冠心病抗血小板治疗,COX, 环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2,Schafer AI Am J Med 1996;101:199209,抗血小板治疗机制,抗血栓治疗试验协作组推荐： 75-150mg 阿司匹林为最佳剂量
4、,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,ASA dose %比值下降5001500 mg /天 160325 mg /天 75150 mg /天 75 mg /天 任何阿司匹林剂量 23% 2(p 0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,对照更好,阿司匹林更好,阿司匹林抵抗问题,临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果, 故提出此问题 目前尚无准确的定义 报道的发生率为5-25% 出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚,阿司匹林抵抗的发生率,Gum等，通过测定血小板聚集率发现ASA抵
5、抗发生率为5%，半应答者发生率为24%；Topol报道为5.2% Gum等，通过PFA-100(platelet function analyzer)发现ASA抵抗发生率为9.5%，其它文献报道ASA抵抗发生率为10%-20%或8%-45%,CURE 主要疗效结果 主要终点 (2),20% RRR p=0.00009 n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,复发缺血事件的病例% *,标准治疗 氯吡格雷 + 标准治疗,The CURE Investigators. N Eng J Med August
6、 2001 Data on file,包括阿斯匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风,PCI-CURE :氯吡格雷的长期疗效,a = median time from randomization to PCI (10 days) b = 30 days after median time of PCI up to 12 months on top of standard therapy including ASA,0.15,0.10,0.05,0.0,10,0,40,100,200,300,400,累积事件发生率,随访天数,a,b,安慰剂 氯吡格雷,The CURE Investigators.
7、 Lancet August 2001,12.6%,8.8%,从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和,PCI病人长期氯吡格雷治疗的益处,波立维*,安慰剂*#,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,* On top of standard therapy including ASA # All patients received 波立维 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,见效早,受益
8、随着时间增加,良好治疗的病人,氯吡格雷的长期统一效果,Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,* On top of standard therapy including ASA,新型抗血小板药物,最近的临床证据表明：替卡格雷（PLATO）可能优于氯吡格雷 普拉格雷（TIMI-38）、坎格雷洛等新型抗血小板药物的证据正在积累中,凝血系统的激活,最初的止血,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织 释放组织因子TF + VII Ca2+,4. 分泌纤维蛋白 +血细胞,1. 黏附2. 活化3. 聚集
9、,XaV, Ca2+ PF3凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,LMWH,UFH,表面损伤XIIXIIXVIII Ca2+ PF3 X,X,肝素在ACS治疗的作用,P. Throux et al. N Engl J Med 1992;327:141-5,普通肝素+阿司匹林 优于 阿司匹林单用,肝素联用阿司匹林更有效,Oler A, et al. JAMA 1996;276(10):811-815.,Theroux 1988,0.01,0.1,1,10,Risc Group 1980,Cohen 1990,Cohen 1994,Holdright 1994,Gurfinke
10、l 1995,相对危险度汇总 (95%CI: 0.44-1.02),肝素联用 阿司匹林 更有利,单用 阿司匹林 更有利,相 对 危 险 度,N=243 N=399 N=69 N=214 N=285 N=143,1996年 FRISC,评价低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治疗 第一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验 (n=1506) 对比：法安明+ASA vs 安慰剂+ASA,Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568,FRISC：试验设计,N=1506,7,500 IU qd,(n=746),(n=760
11、),天 数,6 35-45 150,住院患者 胸痛72小时,法安明 法安明,120IU/kg sc bid,安慰剂,Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期,法安明较安慰剂 显著减少急性期的死亡或MI事件,P=0.001,法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死 (%),相对危险性63%,Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期(联合终点),法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死 (%),相对危险性48%,法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点 （死亡、MI和血运重建）,Wallent
12、in et al. Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：高风险高受益,Lindahl. JACC 1997;29:43-8,FRISC结果：法安明良好的安全性,Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568,低分子肝素与普通肝素的比较,ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS 试验,比较,低分子肝素,普通肝素,三重终点：死亡、心梗或再发心绞痛,B,B,B,B,B,B,肝素 (%),13.4,15.6,18.7,天,TIMI 11B ESSENCE 合计,TIMI 11B ESSENCE 合计,TIMI 11B ES
13、SENCE 合计,3910 3171 7081,3910 3171 7081,3910 3171 7081,8,14,43,克赛 (%),10.6,12.7,15.6,相对危险,0.79 (0.69-0.91),0.79 (0.69-0.90),0.80 (0.71-0.91),克赛 占优,相对危险,普通肝素占优,病人数,%,21,0.001,p,21,20,0.0005,0.0005,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,TESSMA,(Antman et al; Circulation 1999; 100:1602-1608),B,B,B,B,B,B,B,B,5.3,6.5,8.6,TIMI 11B ESSENCE 合计,TIMI 11B ESSENCE 合计,TIMI 11B ESSENCE 合计,3910 3171 7081,3910 3171 7081,3910 3171 7081,8,14,43,4.1,5.2,7.1,
