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1、食管癌中西方诊治差异 与临床疗效预测,樊青霞郑州大学第一附属医院,我国食管癌高发区发病率及死亡率,我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。,References 中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 2007;16(3):142-146,WHO统计资料显示， 2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性,食管癌中西
2、方流行情况对比,食管腺癌和鳞癌的差异,食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病,食管癌中西方诊治差异,治疗方面： 由于我国食管癌发现时多为中晚期，外科治疗总的疗效近30年徘徊在30%左右。 术后辅助治疗、新辅助放化疗、联合放化疗等由于病理学类型等的差异也存在不同。 亚洲人种相对体型较小，对治疗副反应耐受性稍逊。,2011食管癌NCCN指南 局部晚期、转移性食管癌的联合化疗,一线治疗,二线治疗,可供选择治疗,食管癌NCCN指南2011更新解读 局部晚期、转移性食管癌的联合化疗,一线治疗： DCF：多西他赛+顺铂+5-Fu（1级） mDCF：多西他赛+卡铂+5-Fu （ 2B级） 多西他赛+奥沙利铂+5
3、-Fu 多西他赛+卡铂+5-Fu ECF：表柔比星+顺铂+5-Fu（1级） mECF (1级）,表柔比星+卡培他滨+5-Fu 表柔比星+顺铂+卡培他滨 表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨 氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨）+顺铂（1级） 氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨）+奥沙利铂 氟尿嘧啶（5-Fu）+伊立替康 紫杉醇+顺铂/卡铂 多西他赛+顺铂 多西他赛+伊立替康（2B级） 氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨） 多西他赛或紫杉醇,未特殊标注者，证据级别均为2A级,食管癌NCCN指南2011更新解读 局部晚期、转移性食管癌的联合化疗,二线治疗： （根据先前治疗和体力状态） 伊立替康+顺铂 伊立替康+5-Fu/卡
4、培他滨（2B级） 伊立替康+多西他赛 伊立替康+丝裂霉素 多西他赛/紫杉醇 伊立替康,其他可选择治疗 （合适时可与其他疗法联合，2B级）吉西他滨+氟尿嘧啶+亚叶酸钙阿霉素脂质体+顺铂+氟尿嘧啶伊立替康+丝裂霉素丝裂霉素+顺铂+氟尿嘧啶丝裂霉素+5-Fu依托泊苷厄洛替尼西妥昔单抗,未特殊标注者，证据级别均为2A级,晚期、转移复发食管癌的化疗,一线治疗： DDP+5-FU DDP+5-Fu+CF DDP+PTX NDP+5-Fu/Tegafur/CAP DDP/NDP+CPT-11 DDP+ GEM,中国食管癌规范化诊治指南,晚期、转移复发食管癌的化疗,二线化疗方案 TXT+NVB NVB+ DD
5、P/LBP/OXA Gem+ DDP/LBP/OXA CAP+ OXA/NDP/DDP DDP+5-Fu生化修饰方案 VCR+PYM,中国食管癌规范化诊治指南,食管癌中西方诊治差异 治疗剂量的差异,营养状况差,确诊时多为中晚期,毒性反应耐受性差,治疗剂量 1. 化疗用药剂量偏低 ，实际应用国外低限水平 2.分割应用化疗药物，降低副反应 3.同步放化疗因毒性反应重，文献报道较少，相对序贯放化疗或交替放化疗应用较多,亟需国内多中心随机对照临床剂量确定试验面世,国内食管癌患者,食管癌中西方诊治差异,西方食管癌治疗因腺癌居多，借鉴胃癌经验较多，以氟尿嘧啶类为基础化疗，倾向手术，检测Her-2等 而中国
6、食管鳞癌居多，倾向放化疗联合的保留食管的治疗，以铂类为基础化疗，局部晚期食管癌建议放化疗联合 我国部分地区食管癌诊治手段待提高，分期不全或欠精准。当前临床分期约60%的病例与病理分期不符,食管癌中西方诊治差异,中西方由于食管癌流行情况、病理学类型、国民体质 状况、经济社会发展等差异导致食管癌诊治原则存在较大差异，也决定了我们不能照搬NCCN指南的建议，食管癌规范化诊治指南中国版应运而生，仍需继续完善期待符合中国食管癌患病情况的高级别证据的多中心随机临床试验面世，完善中国人自己的食管癌指南。,食管癌疗效预测,临床危险因素,分子标志（ERCC1、TS、NF-kB、Gli-1。）等,疗效预测,临床因
7、素预测,分子标志,临床因素预测 转移性食管鳞癌基于5-Fu/铂类的一线化疗：239例患者的预后分析,239例食管 鳞癌患者： 104例术后复发；11例同步放化疗 后复发；135例诊断时即 有转移,氟尿嘧啶+顺铂 143例,卡培他滨+顺铂 96例,RR（FP组）44.8% RR（XP组）54.2% P=0.154； 两组PFS、OS均无差异；239例患者： mPFS=4.4个月 mOS=11.3个月,FP,XP,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4088),临床因素预测 转移性食管鳞癌基于5-Fu/铂类的一线化疗：239例患者的预后分析,多因素分析显示,化疗时体力状
8、态差 （ECOG PS2）,低白蛋白水平 （10%),与PFS或OS差 有关（p0.05),2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4088),临床因素预测 转移性食管鳞癌基于5-Fu/铂类的一线化疗：239例患者的预后分析,根据危险因素划分亚组(化疗时体力状态差;低白蛋白水平;体重下降),一个危险因素=1分,0分亚组,1分亚组,2-3分亚组,中位OS： 14.7个月，N=104； 10.3个月 N=90； 9.5个月 N=39。,P0.001,根据临床危险因素调整晚期食 管鳞癌亚组治疗选择及预后 值得探讨 ！,2011 ASCO Annual meeting （Abs
9、tr 4088),临床因素预测 体重指数（BMI）与基线临床分期、生存期的关系,研究背景 先前的小样本报道高（BMI）与低临床分期有关 展示一个更大的食管癌队列研究以确证这种关系，同时观察手术并发症。,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4090),临床因素预测 体重指数与基线临床分期、生存期的关系,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4090),食管癌患者 手术辅助治疗 N=925例 源自前瞻性数据库,高体重指数（H-BMI) BMI25 Kg/m2 69%,正常体重指数（N-BMI) BMI25 Kg/m2 31%,mOS:53.2个
10、月,mOS:36.6个月,P=0.005,总的中位生存期45.2个月,BMI越高，中位生存期越长,临床因素预测 体重指数与基线临床分期、生存期的关系,与H-BMI相关的因素,男性（p0.001),更低的食管癌位置（p0.001),腺癌（ p0.001),术后伤口感染（p=0.025）,更低的基线T分级 （p=0.002),H-BMI,更低的临床分期（ p=0.003),2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4090),H-BMI与低临床分期相关,临床因素预测 体重指数与基线临床分期、生存期的关系,N-BMI,体重下降 （p0.001),吸烟史 （p=0.015),基线
11、淋巴结阳性（p=0.019),2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4090),临床因素预测 体重指数与基线临床分期、生存期的关系,总生存期短的独立预后因子,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4090),分子生物学标志物预测 Her-2和PTEN在食管、胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系,研究背景 目前确定Her-2状态对于食管、胃和胃食管连接处腺癌的治疗很重要。 PTEN作为肿瘤抑制基因，其缺失表达被认为是乳腺癌应用曲妥珠单抗治疗中耐药的显著预测因子。,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4066)
12、,分子生物学标志物预测 Her-2和PTEN在食管、胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4066),FISH检测,Her-2检测,PTEN检测,IHC检测,H&E染色,重新显微镜下查看,141例侵袭性 腺癌患者标本 食管13例 胃52例 食管胃连接处 76例,分子生物学标志物预测 Her-2和PTEN在食管、胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4066),所有的（100%）IHC 2+和3+为FISH+。 118例IHC 0和1+的病例，只有1例不
13、一致（FISH+）。 Her-2状态与肿瘤部位有关（胃食管连接处26%，食管8%，胃6%，p=0.006），但与分级、分期或生存无关。 PTEN表达缺失见于70%的总体病例，见于83%的Her-2+病例（p=0.12）。 PTEN缺失与进展期有关（p=0.005）,有关Her-2的研究结果与2011ASCO（Abstr 4012）一致！,分子生物学标志物预测 Her-2和PTEN在食管、胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4066),Conclusions,Her-2在食管癌的表达/扩增,Her-2表达/扩增:在713名
14、食管腺癌患者的频率、临床病理特征及预后 Her-2阳性率为17%（119/713）。 Her-2表达和扩增有高度一致性（=0.8995%CI0.75-1.0） Her-2阳性频率食管胃连接处/贲门处癌高于食管（21%vs15%，p=0.03）,Her-2在食管癌表达频率及其与扩增的关系,2011，ASCO annual meeting（suppl；Abstr 4012）,Her-2在食管癌的表达/扩增,Her-2表达/扩增:在713名食管腺癌患者的频率、临床病理特征及预后Her-2阳性状态与低分化（p0.001）、无印戒细胞（p=0.009）、T分级低（p=0.03）、更少的恶性淋巴结（p=0
15、.006）有关 Her-2表达/扩增在转移性胃癌和非转移性食管腺癌的一致性提示曲妥珠单抗治疗在食管腺癌的价值,与乳腺癌相比，Her-2状态与食管癌不良预后无关,2011，ASCO annual meeting（suppl；Abstr 4012）,分子生物学标志物预测 ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II-III期食管腺癌治疗结果的联系：II期协作组研究（SWOG S0356）,背景 可切除食管癌术前应用铂类为基础的放化疗与单纯手术相比已改善总生存（OS） II期临床试验SWOG S0356：术前应用奥沙利铂加静脉用氟尿嘧啶和外放疗治疗 潜在可治愈食管腺癌已获得了经中心证实的28
16、.2%的病理学完全缓解率（pCR） 2年OS是55.4%。,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4023),检测相关基因及基因多态性对食管癌临床预后有无影响,目的,分子生物学标志物预测 ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II-III期食管腺癌治疗结果的联系：II期协作组研究（SWOG S0356）,II-III期食管癌 患者（S0356) N=92例,肿瘤内药物代谢相关基因 （DPD，GSTPi，TS和TP） DNA修复基因（ERCC1和XPD）是否能预测临床结果。,药物代谢相关基因 （GSTP，MTHFR和TS） DNA修复相关基因 （ERCC1，RAD51，XPD， XRCC1和XRCC3）,能否预测 临床结果,13种基因多态性模式,7种基因表达（GE）水平,2011 ASCO Annual meeting （Abstr 4023),
