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1、陈新梅 ,2016年5月8日,中药注射剂的不良反应及安全防范,山东中医药大学药学院,内 容 提 纲,一,典型的中药注射剂不良反应/事件,七,中药注射剂的分类,二,三,四,五,六,八,九,十,十一,十二,中药注射剂的重要地位,中药注射剂的发展简史,中药注射剂的定义,中药注射剂的特点,中药注射剂的应用,中药注射剂的给药途径,区分中药注射剂的不良反应/事件,不良反应 / 事件的安全防范,中药注射剂临床技术规范,中药注射剂说明书与安全性,一、典型的中药注射剂不良反应 / 事件,BC2140,酿酒,1933,1970,中药片剂,1941,柴胡注射液,1950,中药颗粒剂,滴丸,1850,胶囊剂,1990
2、,双黄连粉针剂,BC1766,汤剂,BC221 AD219,丸散膏丹软膏栓剂药酒,659,新修本草,1080,太平惠民和剂局方,1369,本草纲目,中药制剂剂型的发展简史,是国家民族工业的伟大创举是中医药现代化的重要标志是中医药科学技术发展的产物是具有中国特色的自主创新产品是中医药行业的一个重要里程碑,2006-2012年我国中药注射剂市场规模增长情况 （单位：亿元，%）,数据来源：前瞻产业, 治疗心脑血管疾病 抗肿瘤 抗染性,中药注射剂在中药各剂型采购金额中所占的比例,2008年我国九大城市调查表明（北京、广州、南京、沈阳、郑州、成都、重庆、西安、哈尔滨），在医院采购中注射剂的采购金额居中药
3、类第一位,治疗心脑血管疾病,抗 感 染,抗 肿 瘤,中药注射剂在临床主要应用,抗癌中药康莱特注射液已经美国FDA评审通过进入三期临床,2015年6月27日：李大鹏团队 胰腺癌 肝癌 肺癌,典型中药注射剂不良反应 / 事件, 2005年：葛根素注射液 2006年：鱼腥草注射液 2008年：刺五加注射液 2009年： 双黄连注射液 2009年：清开灵注射液 2012年：脉络宁注射液 2012年：喜炎平注射液,典型中药注射剂不良反应/事件,典型中药注射剂不良反应/事件,典型中药注射剂不良反应/事件,典型中药注射剂不良反应/事件,典型中药注射剂不良反应/事件的原因,二、中药注射剂的重要地位,中药注射剂
4、进入2015版国家基本药物目录情况,历版的中国药典收录中药注射剂情况,1953版中国药典：未收载 1963版中国药典：洋地黄毒甙作为西药收载 1977版中国药典：收载注射剂23种，丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液 1985版中国药典：盐酸麻黄碱注射液 1990版中国药典：删除所有中药注射剂 1995版中国药典：止喘灵注射剂、双黄连粉针剂 2000版中国药典：收载止喘灵、双黄连（冻干）粉针 2005版中国药典：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、清开灵注射液 2010版中国药典：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵 2015版中国药典：灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、
5、清开灵,学界经年争议、百亿市场潜行、中药注射剂、生死待重估,南方周末记者 蒋昕捷 特约撰稿 赵盼盼2013-09-06,规范中药注射剂研发的重要文件,2000：关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）的通知 2007：关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知 2009：关于做好中药注射剂安全再评价工作的通知 2010：中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个文件,中药注射剂安全引起高度重视,三、中药注射剂的发展简史,管理规范时期刺五加第一个大剂量IV双黄连第一个粉针剂,探索时期 2mL注射液 肌肉注射,1980年之前 小剂量、肌注,管理规范时期 刺五加第一个大剂量IV 双黄连第一
6、个粉针剂,19802000 大剂量、静注,2000至今 单体化制备,单体时期 有效单体 做注射剂,中药注射剂的发展简史,1941： 第一个中药注射剂柴胡注射液 1954： 柴胡注射液实现工业化生产（武汉制药厂） 1950-1960：茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种 1970： 中药注射剂达700余种 1980： 中药注射剂达1400余种 1990： 第一个中药粉针剂双黄连粉针剂工业化生产 1985-1998：有批文的中药注射剂105个,四、中药注射剂的定义,中药注射剂的定义,以中医药理论为指导 采用现代科学技术和 方法，从中药或复方 中药中提取有效物质 制成的注射液,中药药剂学,以中医
7、药理论为指导 采用现代科学技术和 方法，从中药或天然 药物中提取的有效物 质制成的无菌溶液、 混悬液或临用前配制 溶液的灭菌粉末等供 注入人体内的制剂,中药注射剂学,原料药物与适宜的辅 料制成的专供注入人 体内的无菌制剂，包 括注射液、注射用无 菌粉末、注射用浓溶 液等,2015版中国药典,西药注射剂 中药注射剂,制备工艺 合成、溶解、配制 提取、纯化、配制组成成分 单一成分 多成分质量控制 单一成分 指纹图谱热原反应 细菌内毒素的污染 中药材中的致敏成分临床用药 中医理论指导,中药注射剂与西药注射剂的区别,五、中药注射剂的特点,药效迅速 作用可靠,剂量准确 疗效高,避免口服给药 的局限性,定
8、向给药 定位给药,使用不便 顺应性差,中药注射剂 特 点,成本较高 价格较贵,六、中药注射剂的应用,中药注射剂临床应用,用于中医急症的治疗,用于治疗心血管疾病,用于治疗呼吸系统疾病,用于防治肿瘤,用于重大急性传染病的防治,抗休克作用：生脉注射液用于轻、中度休克疗效确切，而对重度休克一般先用西药升压，然后再以生脉注射液维持血压较好 强心作用：生脉注射液能促使心排出量增加，使血循环趋于正常，不增加心肌耗氧量。如风湿性心脏病合并心衰，患者常服洋地黄制剂，此时应用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引起或加重洋地黄中毒 降低颅内压：脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药会使血压突然升高，而加
9、重脑水肿，生脉注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血屏障减轻脑水肿,(一).治疗中医急症,治疗心律失常：如参附注射液对心律具有双向调节作用，既能治疗快速心律失常，也能治疗慢性心律失常。 治疗高血压：黄芪注射液在改善高血压病患者临床症状、减少并发症、保护靶器官方面具有独特的优势。 治疗慢性心功能不全：香丹注射液含丹参、降香，具有活血化瘀、理气开窍的功能，有扩张血管、增加冠脉血流量的作用，适用于慢性心力衰竭中医辩证为血瘀型者。 治疗病毒性心肌炎：黄芪注射液被广泛用于治疗病毒性心肌炎 治疗冠心病：复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液都具有扩张血管、改善血液流变学等作用，
10、广泛用于冠心病心绞痛的治疗,(二).治疗心血管疾病,(三).治疗呼吸系统疾病,中药注射剂的优势（与抗生素相比较） 不产生耐药菌株 同时具有抗病毒和抗菌双重作用 疗效确切 作用迅速 抗菌范围广 副作用少,中药注射剂的优势（与化疗药相比较） 价格便宜 减少骨髓抑制 降低消化道反应不良反应 提高患者的生存质量,(四).治疗肿瘤,(五).用于重大急性传染病的防治,可改善症状 促进炎症吸收 防治肺间质纤维化 有效缩短患者住院时间 减少后遗症和并发症,中华中医药学学会修订的传染性非典型性肺炎中医诊疗指南 早期治疗：清热解毒类中药注射剂（清开灵注射液等） 中期和重症：活血化瘀类中药注射剂（丹参注射液等） 各
11、期正气亏虚患者：扶正类中药注射剂（参麦注射液）,传染性非典型肺炎（SARS）,七、中药注射剂的分类,中药注射剂分 类,按功效分类,按分散系统分类,按处方组成分类,补益类：是指具有补益作用，用于各类虚证的中药注射剂。如参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、人参糖肽注射液等。 活血类：是指以通利血脉、消散瘀血为主要作用，主要用于心、脑血管疾病的中药注射剂。如丹参注射液、灯盏花素注射液、血栓通注射液等。 驱风湿类：是指以祛除风寒湿邪、治疗风湿痹症为主要作用的一类主要用于风湿性关节炎的中药注射剂。如当归寄生注射液、丁公藤注射液等。 抗肿瘤类：中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高
12、机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药物，提高患者生存质量。如蟾酥注射液、鸦胆子油乳注射液、香菇多糖注射液等。 清热类：具有清热解毒功效的中药注射剂占多数，多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、茵栀黄注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。 其他类：治疗皮肤病的驱虫斑鸠菊注射液、治疗痔的消痔灵注射液；治疗咳嗽气喘的止喘灵注射液；治疗子宫收缩的益母草注射液。 中药来源的化学药物类：最初从中药中提取分离、现已人工合成的单体为主要成分的注射剂，如葛根素注射液、穿琥宁注射液、丹皮酚注射液等。,(一).按功效分类,溶液型注射剂
13、：以水或复合溶剂制成的注射液。内含易溶于水或复合溶剂（如水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶剂），而且在该溶剂体系中有稳定性较好的中药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。 乳剂型注射剂：将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制成的O/W（油/水）型、供人体注射的注射液。此类为近20年出现的新剂型，多用于静脉注射，如鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液等。 混悬型注射剂：将不溶性固体药物分散于液体溶剂中制成的注射剂。内含有效成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效时间的药物。这类注射剂临床应用较少，一般仅供肌内注射或局部注射。 注射用灭菌粉针：俗称“粉针”，系将供注射用的
14、灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中，或将无菌溶液装入安瓿或其他容器中经冷冻干燥法制得无菌粉末，使用之前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂。某些药物稳定性较差，制成溶液后易分解变质，为了保持稳定亦制成注射用粉针剂。如：注射用红花黄色素、注射用血塞通冻干粉。,(二).按分散系统分类,单方类：指单方即单味中药制成的注射剂，即有效成分明确、疗效确切1.有效部位：如葛根素注射液、灯盏花素注射液、银杏叶提取物注射液2.以原植物提取制成：如板蓝根注射液、益母草注射液、丹参注射液 复方类：是指以中医药理论为指导，按照君、臣、佐、使配伍组成的复方为来源，通过现代制备工艺制备的注射剂。复方中药注射剂多是在传统经方、验
15、方基础上改制而成。 如：清开灵注射液、脉络宁注射液,(三).按处方组成分类,八、中药注射剂的给药途径,中药注射剂 给药途径,肌肉注射,静脉注射,穴位注射,局部注射,皮下注射,腱鞘注射,1.肌肉注射, 上臂三角肌, 臀肌, 柴胡注射液,2.静脉注射, 静脉推注, 静脉滴注,丹参注射液, 脉络宁注射液,3.穴位注射, 肌肉劳损, 关节疼痛, 当归寄生注射液,4.局部注射, 痔核内注射,消痔灵注射液：肛门镜下内痔局部注射,5.皮下注射, 鹿茸精注射液：皮下或肌肉注射,6.腱鞘注射, 复方当归注射液,九、正确区分中药注射剂的不良反应 / 事件,中药注射剂的不良反应（adverse drug reaction, ADR） 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 包括：副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应 不包括因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用及中药注射剂本身质量问题等情况下所引起的有害反应。因此，由于误用、不合理用药、药物质量问题导致的不良事件，不能称为中药注射剂的不良反应。中药注射剂的不良事件（adverse drug event, ADE） 是指药物治疗过程中出现的任何有害的怀疑与药品有关的医学事件。中药注射剂不良事件是患者或临床试验受试者接受中药注射剂后出现的任何不利的医学事件，但这类事件并非一定与中药注射剂有因果关系。,
