如何开展新版GMP认证检查

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1、如何开展新版GMP认证检查,主要内容,一、持续实施GMP的重要性 二、新版GMP修订的背景与过程 三、新版GMP主要变化和特点 四、新版GMP的核心内容 五、新版GMP逐条解读 六、如何开展新版GMP认证检查,一、持续实施GMP的重要性,GMP建立的背景 GMP的基本概念 实施GMP的目的 GMP对药品生产企业的重要性,GMP建立背景“反应停”事件,1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是上世纪波及世界的最大的药物灾难事件。 “反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范，从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。,GMP的基本概

2、念,全称：药品生产质量管理规范 GMPGood Manufacturing Practice 概念：良好生产制造规范 内涵：贯穿于生产全过程，并应用科学、合理、规范化的条件和方法来保证能够生产出优良药品的一整套科学管理方法。,实施GMP的目的保证药品质量,药品生产过程最易发生的质量风险是什么呢？,阻止,阻止,阻止,阻止,污 染！ 混 淆！ 人为差错！,GMP对药品生产企业的重要性,认证未达到GMP要求的企业，不得从事药品的生产。 再认证不符合GMP要求的，由药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回药品GMP证书，不得从事药品的生产、销售。,二、新版GMP修订的背景与过程,中国GMP的历史

3、沿革 2010版GMP修订的背景 2010版GMP修订的过程,中国GMP的历史沿革,1982年，中国医药工业制定了药品生产质量管理规范，并在医药行业推行 1988年3月17日，卫生部颁布GMP 1992年，发布修订版 1999年，新成立的国家药品管理局颁布现行版GMP （1998年修订）,新版GMP修订的背景,药品监督管理的严峻形势 国内制药企业实施GMP现状 国内制药行业的生存环境 国外当代药品生产的新特点,10,药品监督管理的严峻形势,2006年，“齐二药”掺假辅料 鱼腥草注射剂不良反应严重药品标准偏低 2007年，“欣弗”F0值8无菌保障不够 人免疫球蛋白（广州佰易事件）问题原料“甲氨蝶

4、呤”交叉污染 刺五加注射液运输环节断档 2009年，糖脂宁胶囊擅自改变处方工艺 江苏延申疫苗中非法添加稳定剂 狂犬疫苗地下窝点造假 双黄连注射液临床滥用,国内制药企业实施GMP现状,GMP流于形式：现代化的厂房设施，原始的管理方式；各项制度形同虚设，仅为GMP认证而制定；质量管理人才流失严重，其作用也仅为通过认证。 主要表现：“三重三轻” 重认证、轻管理； 重硬件、轻软件； 重效益、轻人才。,12,国内制药行业的生存环境,低水平重复、新产品匮乏，更新速度过缓 利润空间日趋压缩、行业竞争日趋激烈 出口以原料药为主、制剂稀缺待人作嫁衣 质量管理体系整体落后于其他行业、落后于其他国家,13,国外当代

5、药品生产的新特点,原辅料品种繁多、剂型丰富多彩 生产高度机械化、技术装备精密复杂 质量管理标准化、生产管理法制化 产品质量持续稳定、生产过程严密可控,14,2010版GMP修订的过程,修订前的准备2005年，国家局开展国内外GMP标准对比调研： 回顾我国实施GMP的情况 阐述先进国家和WHO现行cGMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出建议,GMP修订的过程,2009年5月调研 吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂 2009年7月部分省的企业讨论 2009年9月颁布征求意见稿 2009年11月讨论修订 2009年12月颁布征求意见稿 2

6、011年2月12日正式颁布，3月1日实施,三、新版GMP的主要变化及特点,2010版与1998版的对比: 变化多样、重点突出 新版GMP的主要特点： “三个强调、两项关注”,新版GMP的主要特点-三个强调,“三个强调”： 强调整个质量管理系统的系统性和流程性 强调验证是质量保证系统的基础，将对验证的要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则明确，具有较高的指导性、可操作性和可检查性。,新版GMP的主要特点-两项关注,新版GMP非常关注药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管

7、理、纠正预防（CAPA)、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。,新版GMP非常关注人员的作用，强调关键人员必须为企业专职人员，并提高了对相应人员的资质要求。 如：对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备35年的管理经验。,新版GMP的主要特点-两项关注,四、新版GMP核心内容,新版GMP修订的指导思想 新版GMP修订的原则 新版GMP的核心控制内容,新版GMP修订的指导思想,在1998版基础上进行完善与提升 参照国内制药工业发展的整体技术

8、水平 突出药品生产过程的关键要素和环节 纠正药品生产质量管理形式化的现象,新版GMP修订的原则,结构严谨、责权分明、概念清晰 语言平实、方法科学、关注指导,26,GMP的核心控制内容（1）,a.生产工艺的实现：生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制 b.生产管理的实现 内部供应链的建立与运行 公用系统的可靠保证 设备稳定、持续的运转 生产计划体系规范、有序 生产工艺准确、可重复,GMP的核心控制内容（2）,c.污染与交叉污染的控制 设备清洗、存放与使用的方法 清洁程序的验证 d.质量控制结果的一致性和可重现性 质量标准的建立与方法学验证 实验室检验操作严密、可控 质量保证机制的建立与有效

9、运行 全员GMP意识、培训到位 生产运作系统的绩效测量与控制,五、新版GMP逐条解读,本章情况概述 本章修订目的 本章主要内容 条款逐条解读,原有1条：1；新增2条：2、4；完善1条：3 增加了药品质量体系的概念 增加了药品质量体系及GMP的控制目标 增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为本规范执行的基础,第一章 总则（4条）,阐述本规范的立法依据 阐述本规范的管理目标 阐述本规范对企业“诚信” 执行理念与原则,修订目的,主要内容,规范起草的法律依据 规范适用范围 规范的管理目标 规范实施的“诚信” 原则,第一章 总则,1.立法目的和依据 目的规范药品生产质量管理 依据药品管理法+实施条例 2

10、.对药品生产企业的要求,质量管理体系,所有影响因素,涵盖,药品质量达到预期,确保,有组织有计划,第一章 总则,3.进一步解释GMP 质量管理体系的一部分 药品生产管理、质量控制的基本要求 最大限度降低风险，确保生产合格药品 4.企业应该怎么做？ 严格执行，诚实守信 远离虚假，禁止欺骗,企业是第一责任人,第二章 质量管理,四节、11条：5-15条 全部为新增，强调了质量管理体系建设的重要性,修订目的,阐述药品质量管理的控制目标 阐述药品质量管理应具备的管理职责和资源 阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则 阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制

11、理念的实施要求,药品质量管理的质量目标 药品质量管理职责 药品质量管理的资源 质量保证与质量管理体系的关系 质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围 质量风险管理的原则、评价原则与实施要求,主要内容,第一节 原则,5.制定质量目标，关键在于行动 符合质量管理要求 符合药品三性（安全、有效、质量可控）要求 强化全程管理，确保药品质量 6.企业高管肩负重任，相关人员各负其责 7.软件、硬件，必要条件,厂房,人员,设施,设备,第二节 质量保证,8.QA系统 9.QA系统应做到十全十美 研发人员药品设计与研发体现GMP要求 生产质量相关人员一切活动符合GMP要求 管理人员职责明确

12、 原辅料及包材采购使用正确无误 过程控制中间产品有效控制 关键因素实施确认+验证 SOP生产+检查+检验+复核 质量受权人批准放行产品 仓储保养人员采取措施，保证贮存+发运+随后操作中的药品质量 与时俱进按SOP定期检查QA系统的有效性+适用性,第二节 质量保证,10.质量管理十大基本要求 制定生产工艺，系统回顾并证明其可持续性+稳定性 工艺验证，重大变更也需验证 合理配置资源人+厂房设施+设备+物料+工艺规程及SOP+仓储条件 SOP的语言准确易懂 培训岗前培训，正确操作 全程记录，偏差调查并记录 批记录+发运记录具有可追溯性，妥善保管以便查阅 发运过程采取有效措施，降低质量风险 药品召回确

13、保发运的产品均可召回 投诉及质量缺陷处理调查原因，采取措施，避免重蹈覆辙,第三节 质量控制,11.QC的内容 12.QC的基本要求 资源设施+设备+仪器+人员 SOP各物料产品的取样+检查+检验+稳定性考察+环境监测（必要时），确保符合GMP 取样专人依法原辅料+包材+中间产品+待包装产品+成品 检验方法验证/确认 记录取样+检验+检查+偏差调查 质量标准检验的依据，有记录 留样物料和终产品，相同包装;包装过大可用模拟包装,第四节 质量风险管理,13.定义 采用前瞻性/回顾性的方式 评估+控制+沟通+审核 14.科学评估风险 根据知识经验，保证产品质量 15.根据风险等级，采取相应措施 绿色？

14、兰色？黄色？红色？ 何种方法应对？采取什么措施？通过什么形式？依据什么文件？,43,药品生命周期中的风险管理,可能性,高,中,低,风险,严重性,阶段1: 风险要素,阶段2:风险及可测性的相关性,低可测性 高风险,高可测性 低风险,可能性、严重性、可测性 (PSD),质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估-定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。,风险评估

15、,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析 (FTA) 危害分析及关键

16、控制点 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 风险分级和过滤 其他统计支持工具,风险管理工具,54,质量风险管理工具：过程图,配料,终混,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,整粒,混合,过筛,过筛,Air,空气,Scale,片剂硬度 因果关系图,取样,其它,料斗e,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,定性风险优先等级,定量分级RPN风险优先数量等级判定,危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高，中，低等级的风险,RPN范围,危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 不频繁= 每班少于一次 1 -3 可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险 对关键区域进行间歇的人工检测 8 -10 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3,