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1、,免疫控制： 慢性乙型肝炎治疗的最佳策略,上海瑞金医院 陆志檬,概要,对慢性乙肝免疫机制的认识 乙肝免疫控制的长期益处 从免疫机制认识药物的不同 制定最佳的治疗策略,“在慢性乙肝如此复杂的疾病中，认为HBV DNA高代表了疾病更重的看法过于简单了” “The concept that high viral load means severe disease is far too simplistic in a disease as complex as chronic hepatitis B”,Maria Peters. AASLD 2006,乙肝病毒的复制循环并不直接致病,Ganem, D.
2、 et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129,“The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.”,Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129,乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关,病毒特异性CD4+T细胞应答,几乎在所有的急性自限性肝炎患者的外周血中均可监测到对HBV抗原多个抗原决定簇产生应答的HLA II CD4+T细胞 CD4+T细胞分泌细胞因子刺激体液免疫(Th2)和细胞免疫(Th1) 多种细胞因子有助于从血清清除HBV，有效控
3、制病毒血症 在慢性HBV感染患者中， HLA II CD4+T细胞的活性要明显低于急性肝炎患者中,Jung MC, et al. Lancet Infectious Diseases. 2001;2:43-50.,病毒特异性CD8+T细胞应答,通过FasL-Fas, Perorin/粒酶依赖的细胞凋亡信号诱导肝细胞凋亡 释放IFN-和TFN-等抗病毒细胞因子与其他淋巴细胞相互作用清除病毒 HBV持续感染与CTL对病毒特异抗原的反应弱有关,HBV抗原特异性CD8+细胞免疫功能低下是 造成慢性乙肝的重要原因,Jung MC, et al. Lancet Infectious Diseases. 2
4、001;2:43-50.,慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除,通过骨髓移植传递HBV-特异性免疫,8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗 供者：HLA相匹配的亲属；自发获得HBV免疫应答者（HBsAg-/抗-HBc）,6个月后停用免疫抑制剂,骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作 （ALT峰值：145-530IU/mL）,6/8实现HBsAg清除,Lau et al. Gastroenterology 2002,自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性 慢性活动性肝炎,HBeAg
5、 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml, 105 cp/ml,1020,6780,Anna Lok, AASLD guideline 2007,HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常) 是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性),免疫控制的临床标志是什么？,Fattovich G et al. Am J Gastr
6、oenterol 1998,HBsAg血清转换: 最接近乙肝“治愈”的强指标,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标,时间,HBeAg 消失,HBV DNA 转阴,HBe 血清转换,HBsAg 消失,HBsAg 血清转换,生存率 提高,组织学改善,基于乙肝免疫的重要观点,小 结,乙肝的自然史显示免疫控制可以取得疾病的持续缓解 HBeAg和HBsAg血清
7、转换是免疫控制的重要标志 HBeAg和HBsAg血清转换应当作为代偿性乙肝治疗的主要目标,乙型肝炎病毒本身并无直接致病原性 CHB属于一种明显的免疫系统疾病,基于乙肝免疫的重要观点,小 结,乙肝的自然史显示免疫控制可以取得疾病的持续缓解 HBeAg和HBsAg血清转换是免疫控制的重要标志 HBeAg和HBsAg血清转换应当作为代偿性乙肝治疗的主要目标,乙型肝炎病毒本身并无直接致病原性 CHB属于一种明显的免疫系统疾病,获批准的治疗慢性乙肝的药物,单纯抗病毒作用,免疫调节和抗病毒双重模式,抗病毒为主治疗拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,基于免疫调节的治疗普通IFN 聚乙二醇干扰素alfa-2a (4
8、0KD),干扰素抗病毒机制,1.1 Issac and Lindermans Discovery(1957) 干扰素的发现,Incubate Overnight,NO INFECTION,1.2.干扰素的作用模式,1.2.干扰素的作用模式,1.2.干扰素的作用模式,1.2.干扰素的作用模式,1.3.干扰素信号传导通路,1.4 干扰素诱导的抗病毒作用,Samuel CE. Clin Microbiol Rev. 2001 Oct;14(4):778-809,0,10,20,30,40,50,%,Cooksleyn=46,33%,Lain=355,18%,Laun=271,PEG干扰素 & 核苷类
9、似物,32%,LAM,PEG,PEG,HBeAg血清转换率,HBeAg阳性CHB的HBeAg血清转换,PEG 干扰素alfa-2a,核苷类似物,Lain=355,21%,ETV,Marcellinn=355,18%,ADV,1. Dienstag et at. N Engl J Med 1999; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2003; 3. Chang et al. AASLD 2004; 4. Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA下降(Log),e抗原转换(%),认识免疫的价值： 更强的HBV DNA抑制不能提高HB
10、eAg血清转换率,104,78,52,26,0,HBeAg累积复发率%,70,60,50,40,30,20,10,0,LAM,IFN,随访（周）,PEG干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后的复发率比较,Van Nunen et al. Gut 2003,认识免疫价值： 免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性,“核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeAg血清转换的关键因素” 1Van Nunen et al. Gut 2003“核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清
11、转换率，而且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标”Janssen H, Lau G. Hepatology 2006,乙肝病毒变异位点 HBV Pol Resistance Mutations,LMV Resistance rtL80V/I rtV173L/rtL180M rtM204V/I/S ADV Resistance rtV84M rtA181T/V rtQ215S rtN236T ETV Resistance rtS184G rtS202I rtM250V L-dT Resistance rtM204I ADV + LMV Resistance rtL180M +
12、rtA181V TDF Resistance rtA194T,845 a.a.,Terminal Protein,Spacer,POL/RT,RNaseH,A,B,C,E,D,1,183,349 (rt1),692 (rt 344),I(G),II(F),核苷类似物病毒变异的发生率,Patients with resistance (%),Lamivudine1,2 pooled data (Kaplan-Meier estimates),1. Papatheodoridis et al. Hepatology 2002; 2. Di Marco et al. Hepatology 2004;
13、 3. Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; 4. Locarnini et al. EASL 2005,Adefovir3,4 (not Kaplan-Meier estimates),Years,27%,37%,48%,60%,6%,3%,11%,0%,52%,61%,66%,*Both HBeAg(+) and HBeAg(-) patients,18%*,1%,9%,15%,ETV on LAM resistance,LdT,5%,21.6%,32%,19%,Patients (%),PEGASYS + placebo,PEGASYS + lami
14、vudine,Lamivudine,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,0/52,0%,Hadziyannis et al. EASL 2005,PEG干扰素alfa-2a & 核苷类似物,HBeAg阳性慢性乙肝的HBsAg血清转换率,1.0,0.4,0.2,0.0,HBsAg下降 (log IU/mL),0.71,0.67,0.02,派罗欣安慰剂,派罗欣拉米夫定,拉米夫定,* P0.01 vs baseline,0.6,0.8,治疗结束时 (Week 48),停药后24周 (Week 72),0.59,0.51,0.06,*,*,*,*,
