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1、1,院内感染常见细菌和抗感染 药物的选择,医院感染管理科 孙树梅2005-12-28,2,内 容 提 要,我院目前分离的主要细菌、药敏监测、科室分布及抗感染药物应用情况 院内感染常见细菌的耐药机制和抗感染药物的选择 合理应用抗菌素的几个技术方法 临床常用的几类抗菌素的抗菌活性参考,3,我院主要细菌药敏监测、科室分布及抗感染药物应用情况,4,2005年全年我院分离主要细菌的分布情况,5,2005年主要细菌院内感染情况,6,2005年第1-3季度全院抗菌素使用率,7,2005年第1-3季度手术科室抗菌素应用率,8,2005年第1-3季度非手术科室抗菌素应用率,9,产ESBL的大肠与肺克株数分布情况
2、,10,2005年第一季度金黄色葡萄球菌耐药情况,11,2005年第二季度金黄色葡萄球菌耐药情况,12,2005年第一季度表皮葡萄球菌耐药情况,13,2005年第二季度表皮葡萄球菌耐药情况,14,2005年第一季度主要G-杆菌的耐药情况,15,2005年第二季度主要G-杆菌耐药情况,16,铜绿假单胞菌的院内感染科室分布情况,17,铜绿假单胞菌的院内感染部位分布,18,大肠埃希菌的院内感染科室分布情况,19,大肠埃希菌的院内感染部位分布,20,肺炎克雷伯氏菌的院内感染科室分布情况,21,肺炎克雷伯氏菌的院内感染部位分布,22,金黄色葡萄球菌的院内感染科室分布情况,23,金黄色葡萄球菌的院内感染部
3、位分布,24,院内感染常见细菌的耐药机制和抗感染药物的选择,25,当前面临的主要细菌耐药问题,MRS 耐甲氧西林金葡、表葡菌 PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持续高产染色体AmpC酶的阴沟肠杆 菌和弗劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,26,药敏试验的临床意义,高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效 中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效 耐药(R)药物的MIC高于其常规
4、剂量时的血浓度，通常治疗无效,27,细菌的抗生素耐药机制,产生灭活酶和钝化酶灭活抗生素 改变细胞膜的通透性阻止或减少抗生素进入菌体 改变抗生素作用靶位，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a)不与青霉素结合 细菌增强主动外排系统把进入体内的抗生素泵出菌体外,28,细菌耐药的主要机制,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生-内酰胺酶 80%,细菌交叉耐药,一类抗生素的应用可导致细菌对另一类抗生素的耐药,铜绿假单胞菌,外排泵MexAB-OprM系统的表达增加,膜孔蛋白OprD表达 降低,喹诺酮类,对喹诺酮类耐药,对碳青霉烯类的耐药,对喹诺酮类选择性的nfxc(mex
5、T)突变株,14th ECCMID,30,院内感染的常见细菌及特点,院内感染致病菌中， 大肠、肺克、铜绿仍是最主要革兰阴性致病菌，ESBLs仍是当前G-菌耐药最主要的问题。 MRS为院内感染的主要G+菌。 革兰阴性菌中，铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵糖细菌的比例逐渐升高分别位居院内感染的1、4、7位。,31,医院内肺炎病原变迁,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,32,临床关注的主要-内酰胺酶,质粒介导的超广谱内酰胺酶(ESBLs)染色体介导的I型酶(AmpC
6、酶)碳青霉烯类酶(金属酶等)新亚型酶不断涌现，发现速度为3-4个/年,33,ESBLs的基本概念,产生原因大量三代头孢的使用 产生菌株大肠、肺克杆菌，目前扩展到其它G-杆菌如绿脓、沙雷氏菌,ESBLs,34,ESBLs的特点 Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小(R、I、S) 加克拉维酸可使抑菌圈扩大(5 mm) 如为ESBL，应报告所有青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使体外敏感，也应视为耐药,35,ESBLs,对头霉烯、酶抑制剂和碳青霉烯敏感由质粒介导，系普通-
7、内酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2和SHV-1等)突变而来,ESBLs,36,抗生素治疗过程中诱导产生并可选择出持续过度产生AmpC-内酰胺酶突变体 第三代头孢菌素是弱诱导剂 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂但对AmpC酶高度稳定，没有选择去阻遏突变株作用,AmpC 酶,I型-内酰胺酶(AmpC酶),37,I型-内酰胺酶(AmpC酶),近年发现质粒介导的AmpC-内酰胺酶 来源：染色体上I型AmpC诱导酶基因转移到质粒，使大肠、克雷白杆菌的临床分离株获得质粒介导的AmpC-内酰胺酶 染色体上的基因：来自肠杆菌属、枸橼酸菌属，假单胞菌属等,38,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性 轻 中 重
8、,三代头孢选择出高产AmpC耐药菌的速度,使用的 出现耐药的 MIC(治疗前) MIC(治疗后) 抗菌药物抗菌药物 抗菌药物 mg/ml mg/ml 使用天数头孢唑肟 头孢唑肟 8 32 4头孢他啶，庆大霉素 头孢他啶 2 16 5 头孢噻肟，阿米卡星 头孢噻肟 4 32 6 头孢噻肟，庆大霉素 头孢噻肟 8 32 7头孢噻肟 头孢噻肟 4 32 16 头孢他啶，妥布霉素 头孢他啶 2 16 18,高产AmpC肠杆菌耐药与三代头孢使用的关系,三代头孢使用4-18天后就可选择出高产AmpC酶肠杆菌耐药菌,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal
9、Medicine. 1991; 115:585-590,40,基因阻遏子,细菌DNA,内酰胺酶产生基因被去抑制,内酰胺酶,诱导,抗生素诱导的产酶,在产可诱导酶的菌种中 * 抗生素的诱导,B内酰胺类抗生素,内酰胺酶产生基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,AmpC 酶,41,发生突变的基因阻遏子,细菌DNA,b-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制,b-内酰胺酶,突变,稳定的突变,在产诱导酶的菌种中 *基因阻遏子的突变导致酶持续产生,AmpC 酶,42,AmpC酶的流行情况,目前尚缺乏系统的、全面的流行病学监测资料主要产生菌：阴沟肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、绿脓杆菌属、沙雷氏菌属高产AmpC酶Fro
10、m JAMA 2000,43,ESBLs与高产AmpC对抗菌素敏感性的 差异,ESBLs 高产AmpC 耐药谱 多重 多重 三代头孢 耐药 耐药 四代头孢 部分敏感 敏感 棒酸 敏感 不敏感 哌酮/舒巴坦 多敏感 耐药 PIP/三唑 多敏感 耐药 头霉素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,44,亚胺培南、美罗培南 氧头孢烯类 头霉素类 内酰胺酶抑制剂复方 其他敏感抗菌药：氨基糖苷类、氟喹诺酮,产ESBLs肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌的治疗,45,持续高产AmpC酶的对策,碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药,AmpC 酶,Inoue K, et al.
11、Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266,46,对MRS有效药物,多肽类：万古、替考拉宁 氨基糖苷类类：奈替米星、阿米卡星 氟喹诺酮类：司帕沙星、加替沙星、莫西沙星 利福霉素类：利福平、利福霉素等 磷霉素类：磷霉素口服剂与注射剂 多选用万古霉素或替考拉宁。 磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用,47,铜绿假单胞菌的问题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升至2037%,48,耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：,环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）（根据药敏结果选用）。通常需联合用药 哌拉西林+氨
12、基糖苷类或头孢他定+氨基糖苷类可能有效,49,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）：第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素 青霉素不敏感（PISP、PRSP）肺炎链球菌脑膜炎：万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松,耐青霉素肺炎链球菌感染,50,嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药对许多内酰胺类耐药治疗药物：甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素等,51,耐万古霉素肠球菌属感染： 新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用 根据药敏结果联合用药
13、（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效,耐药肠球菌感染,52,近年来报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法： 前者如用磷霉素诺氟沙星(或氟氧头孢、头孢他定等)治疗MRSA或铜绿感染 后者如静脉注射磷霉素2g，60分后再点滴头孢哌酮/舒巴坦(或阿贝卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素等)治疗晚期癌症患者重症MRSA或混合感染，都获得良好疗效。,53,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因 环境中普遍存在 对抗菌素耐药严重 耐受肥皂 医务工作者手上最常分离到的G,54,抗菌素对不动杆菌属敏感性,敏感菌的比例%,55,不动杆菌属的治疗,氨苄西林-舒巴坦
14、氟喹诺酮/哌拉西林/亚胺培南/头孢他定+氨基糖苷类可能有效,56,合理应用抗菌素的几个 方法,57,应根据本国或本地区细菌耐药监测结果选用有效抗菌药物 根据所选抗菌药物的PK/PD参数相关指标确定给药剂量和给药方法 需要联合应用抗菌药物时注意选用合理的联合 合理的预防应用抗菌药物 根据本地区细菌耐药监测，制订本地区或本单位常见致病菌感染可选择或可更换的抗菌素名单，供本单位医师参考。,58,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,59,60,抗菌药物协同的机制,内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦) 有协同作用的两药联用： -内酰胺类+氨基糖苷类 有相同的抗菌作用的药物2-4种联合 如抗结核药 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌： 真菌和细菌,61,联合用药的适应证,病原未查明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 需较长期用药细菌可能产生耐药者 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染细菌,62,错误联合,两者有相同毒性， 两者抗菌谱等同， 两者作用于细菌同一靶位。,63,临床常用的几类抗菌素的抗菌活性参考,64,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,
