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1、第五章 传出神经系统药理学概论,南方医科大学药学院 李 琳 教授 E-mail: ,NS,外周神经系统(PNS),中枢神经系统(CNS),传出神经系统（ENS）,传入神经系统,自主神经系统,运动神经系统,副交感神经系统,交感神经系统,副交感神经系统 Parasympathetic NS,交感神经系统 Sympathetic NS,Rest and digest,Responses to Sympathetic Nervous System,Responses to Parasympathetic Nervous System,Rest and Digest,Fight or Flight,化学
2、传递学说1921年 Loewi 离体双蛙心灌流实验,1946年 证实哺乳类交感神经及其效应器内存在拟交感物质为去甲肾上腺素NA/NE,Otto Loewi, Germany,Ulf Von Euler, Swedish,乙酰胆碱, Ach,胆碱 受体,毒蕈碱型 Muscarine,烟碱型 Nicotine,M1 中枢神经元、腺体细胞 M2 心肌 M3 平滑肌、颌下腺体、眼睛 M4 皮层、 海马 M5 转染细胞,NN （N1） 神经节 N M（N2）骨骼肌（N-M接头）,胆碱受体兴奋时，末梢释放Ach， 心肌抑制、平滑肌收缩、腺体分泌，眼 骨骼肌收缩,1 血管（皮肤、粘膜、内脏）平滑肌 2 突触
3、前膜 负反馈调节1 心脏2 血管（骨骼肌、冠脉）支气管平滑肌3 ：脂肪细胞,肾上腺 素受体,受体,受体,肾上腺素受体兴奋时，末梢释放NE，心肌兴奋（1） 皮肤粘膜内脏血管收缩（1）冠脉和骨骼肌血管舒张（2）、支气管扩张（2）,肾上腺素能神经（Adrenergic fibers）： 胆碱能神经（Cholinergic fibers）：,N2,M,N1,骨骼肌,内脏,平滑肌,腺体,副交感,交感,N1,神经节,第六章,胆碱受体激动药 Cholinoceptor agonists 直接拟胆碱药 Direct-acting cholinomimetic drugs,直接作用（受体） 胆碱受体激动药,间接
4、作用 抗AchE药,M-R 激动药 Ach，毛果芸香碱,N-R 激动药 烟碱,易逆性 新斯的明,难逆性 有机磷酸酯类,拟胆碱药,M、N受体均兴奋，但以M受体为主 季胺基团，脂溶性差，不宜口服及透过血脑屏障 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 Ach选择性差，仅作为药理学研究的工具药,一、胆碱酯类(choline esters),Acetylcholine, Ach,合 成：胆碱能神经末梢 贮存：囊泡,乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach),灭活:,乙酰胆碱酯酶（AchE）,新斯的明,释放,Ca2+,有机磷酸酯类,蜘蛛毒素,肉毒杆菌毒素,血管扩张：静注小剂量 ，使全身血管扩张机制：
5、内皮M3-R EDRF BP心抑制： 较大剂量，使心率 传导 心肌收缩力 心房不应期,M样作用,乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach),佛契哥特 Robert F. Furchgott 纽约州立大学,伊格纳罗 Louis J. Ignarro 加州大学,慕拉德 Ferid Murad 德克萨斯大学,发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子 荣获1998年诺贝尔生理学或医学奖,1980,1986,1977,平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛（+）胃肠道 胃肠蠕动（+）泌尿道 膀胱排空眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小（+）睫状肌 调节痉挛腺体：分泌,M样作用,毒蕈碱 (muscarine
6、),经典M胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状 流涎、流泪、大汗淋漓、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、尿频、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌注12 mg阿托品,N样作用 剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质 分泌肾上腺素胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）腺体骨骼肌（+） 肌肉收缩（Nm）心血管（+/-） 收缩力 BP,表现,主要兴奋M受体 具叔胺基团，脂溶性强，可通过多种给药途径吸收 肾排泄，酸化尿液可加快清除,二、生物碱类(alkaloids),毛果芸香碱(pilocarpine) （匹鲁卡品）,选择性激动M-R，产生M样作用，对眼、腺
7、体作用最明显,腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显,1. 缩瞳瞳孔括约肌（+） 缩瞳,瞳孔散大肌（1-R）,瞳孔括约肌（M-R）,2. 降低眼内压虹膜根部变薄，前房角间隙扩大,看近物清楚，看远物模糊,3. 调节痉挛 睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加,临床应用,1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用（早期） 2.虹膜睫状体炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连 3.颈部放疗后的口腔干燥 4.阿托品中毒的抢救,眼内压、头痛、视力减退、失明,阿托品,闭角型青光眼 (急性或慢性充血性青光眼),病因：前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高,开角型青光眼 (慢性单纯性青光眼),病因不明,隧
8、道视觉,青光眼的典型症状,眼内压12 mmHg ，视觉障碍停止,隧道视觉,正常视觉,三 N受体激动药,烟碱（nicotine）兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应临床价值有限，仅具有毒理学意义,第七章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs,间接拟胆碱药 Indirect-acting cholinomimetic drugs,部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢 特异性高AChE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低BChE 肝肾、血浆等,一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,Acetyl
9、-group transferredto serine-OH,Acetylcholine,Esteratic site,Anionic site,1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach,阴离子部位,酯解部位,Acetic acid,neostigmine,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药的作用机制,共价键,单烷（氧）基 磷酰化AchE,“老化”,（一）新斯的明 (neostigmine),季铵类 p.o生物利用度低，皮下or肌内注射 较少进入血脑屏障,对骨骼肌兴奋作用最强 抑制神经肌肉接头
10、AchE Ach堆积直接促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上NMR骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,药理作用,临床应用,抗nAch抗体,NMR,Ach,血清中,终板NMR数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,（1）重症肌无力（myasthenia gravis）,吡斯的明 安贝氯铵 反复给药,（2）术后腹气胀、尿潴留 （3）对抗竞争性肌松药 筒箭毒碱中毒,临床应用,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,不良反应,较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证: 机
11、械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品 解磷定,（二）依酚氯胺 edrophonium,特点 抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,（三）毒扁豆碱 Physostigmine (依色林 eserine),局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同机制不同作用快、强、久,吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同叔胺：P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,（四）阿尔兹海默病的治疗药,他克林 多奈哌齐 加兰他敏,1901年,小 结,拟胆碱药的分类及各类代表药物 毛果芸香碱药理作用及临床应用 抗胆碱酯酶药物作用机理 新斯的明的药理作用及临床应用及不良反应,
