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1、背 景,目前没有针对肺癌骨转移治疗的专家共识 本专家共识的目的是希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助,肺癌骨转移概述,肺癌骨转移的发病率：30%40%。 预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%50%。 分类：溶骨性、 成骨性、 混合性。 病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。,肺癌骨转移的诊断,Ichinose等对早期（I 期和II 期）非小细胞肺癌的研究发现1： 在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨
2、痛）骨转移的诊断率提高不超过3% 确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高 ECT检查推荐人群2-3 高钙血症 血清碱性膦酸酶升高 血清乳酸脱氢酶升高 病理性骨折或骨痛,Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al. Chest, 1989, 96(5):11049. Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Thorax, 1991, 46(7): 469-73. ASCO: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable no
3、n-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1997, 15(8):2996-3018.,肺癌骨转移的诊断,放射性核素骨扫描 ： 敏感性高（62%-89%），特异性较差（假阳性率约40%）1 主要用于骨转移癌的筛查，帮助确认转移的范围和转移灶数量，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊 ECT阳性的部位经X线、CT或MRI检查之一阳性方能诊断 有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MR筛查。,Crippa F, Seregni E, Agresti R, et al. J Nucl Biol Med, 1993, 3
4、7(2):57-61.,肺癌骨转移的诊断,对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断 放射性核素骨显像扫描检查 对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查 X线/CT/MRI检查 患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查 证据级别： 推荐级别：B,肺癌骨转移治疗的基本目标,缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量 预防或延缓骨相关事件（Skeletal Related Event，SREs）的发生证据级别：专家共识 ；推荐级别：专家共识,肺癌骨转移的治疗手段,全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等） 手术治疗 放
5、射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗） 镇痛治疗 双膦酸盐治疗,这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量,唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III期临床研究 011研究,随机分组,0,9 个月 核心分析,21 个月 最终分析,唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周 + 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,安慰剂 ，1次/ 3周 +每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,n = 257,n = 250,根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层,Lee S.Rosen.et al. cancer 2004;100:2613-
6、21,时间（天）,无事件生存率（%）,81 天,唑来膦酸显著延迟SRE出现,唑来膦酸较安慰剂相比，延迟SRE出现2个月,SRE包含恶性高钙血症,Lee S.Rosen.et al. cancer 2004;100:2613-21,多事件分析：唑来膦酸显著降低SRE风险,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,P 值,风险比（唑来膦酸 vs 安慰剂),.003,.016,所有患者1,非小细胞肺癌2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,32%,0.693,0.675,.010,58%,肾癌2,0.418,SRE包含恶性高钙血症,1.Rosen et
7、al.cancer.2004,100:2613-21 2.Lipton A.cancer.2003;98:962-969, = 欧盟认证, = 全球认证,双膦酸盐的适应症,双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件,唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。 治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每34周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B,Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23,恶性肿瘤骨转移SRE的构成,专家组对骨痛需要放疗的SRE定义,非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药
8、治疗无效而接受放疗属于SREs 承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分），接受放疗属于SREs 承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当,骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中的应用,用NTX和BALP水平判断肺癌BMD的临床获益,ASCO 2008 Ab 19003, JTO 2009; Vol 4:251-259,患者, %,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,E-N,E-E,唑来膦酸可延长NTX 正常化 NSCLC患者生存,100,80,60,40,20,0,3,12,15,18,21,6,9,E-N,E-E,P = .0
9、12,时间 ，月(starting at month 3),ASCO 2007; Abstract 9013.,用骨标记物水平判断肺癌BMD的临床获益,在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。 唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可： 显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险 显著降低肺癌患者的死亡风险 3 个月内NTX正常化的患者生存期延长 进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果,双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引,生化指标（/B） 尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化
10、指标来监测使用双膦酸盐,NSCLC:BLEST和ZEST登记研究(中国),治疗/随访24个月,骨转移患者 4 mg ZOL q 3 - 4 weeks X 3个月 N=135,骨转移 NTX正常， 4 mg ZOL q 3 4w,骨转移 NTX持续增高， 4 mg ZOL q 3 4w,n = 560 不可切除的 stage IIIB/IV NSCLC,ZEST,BLEST,BLEST/ZEST研究,国内目前正在开展的多中心BLEST和ZEST试验 旨在收集中国非小细胞肺癌骨转移患者的双膦酸盐治疗现状和NTX检测数据 并且前瞻性地研究双膦酸盐治疗3个月时NTX水平下降者与继续升高者之间SRE发
11、生和预后的比较 其结果将会进一步评估骨标记物的临床应用价值,小结,肺癌骨转移研究进展 肺癌病人的SRE的构成：肺癌特色（骨痛放疗） 骨标记物的应用价值探讨：逐渐成熟，有待新的证据 肺癌骨转移临床诊疗专家共识2008年更新 肺癌病人的SRE的构成明确定义，为下一步临床研究提供了依据 肺癌骨转移治疗：注重效果（扬帆计划）,扬 帆 计 划,2009年骨转移病人诊疗情况调查项目,Cancer 2008; Vol 113:1438-45.,唑来膦酸用于实体瘤骨转移的临床应用分析,调查方法,患者入选标准：2008年1月以来愿意接受调研随访并接受过双膦酸治疗的肿瘤骨转移患者 在全国范围内选50余家医院，原则
12、上所属城市大、小各占50 由相关科室医师对病人进行诊断分析并治疗，然后填写骨转移病人诊疗情况调查表，每家中心共收集100例有效调研问卷 起止日期：2009年1月1日8月30日 如果在规定时间前入选患者已满100例，项目结束 如果在规定时间内入选患者未满100例，项目按期结束,调查小结,覆盖全国30多个一、二级城市 共有 53 家中心和 120 家分中心参与 截止到2009年8月底，共完成 3223 例肿瘤骨转移患者调研表,26,患者基本情况,*数据缺失(N=232),年龄分析（N=2991*）,性别分析（N=3223）,小结-1、多种类型原发肿瘤,骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一，本次调查的
13、肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分别为肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%,37%,31%,9%,6%,3%,3%,7%,5%,0%,20%,40%,60%,肺癌,乳腺癌,前列腺癌,胃肠道癌,骨髓瘤,肝,/,肾癌,其他肿瘤,原发肿瘤不明,小结-2、规范骨转移诊断方法,专家共识中明确对ECT全身骨显像出现异常的患者再针对骨转移灶的可疑部位进行X线、CT或MRI检查，以确诊骨转移。 本次调查发现，有83%的肿瘤骨转移患者是遵循共识进行明确诊断，说明应该进一步加强和规范化肿瘤骨转移的筛查和诊断方法。,60%,23%,16%,1%,0%,50%,100%,ECT+X线/CT
14、/MRI+其他,X线/CT/MRI+其他,单用ECT,其它,小结-3、不同肿瘤SRE构成比不同,受治疗窗不同的影响，不同肿瘤SRE的构成比不同。据国外文献报道，乳腺癌的SRE发生率较高，主要是病理性骨折和放疗。而在肺癌和前列腺癌的SRE中，放疗占第一位，其次是病理性骨折。 和国外报道略有差别，本次调查发现，中国乳腺癌和肺癌患者的SRE则主要都是是放射治疗。另外，可能由于中国医生对脊髓压迫的认识和治疗不充分，所以，相比国外而言，出现了 很多脊髓压迫的病例。,36.3%,22.0%,20.3%,45.3%,48.0%,58.0%,18.4%,18.0%,23.6%,32.3%,26.0%,35.4%,23.4%,18.0%,11.1%,0%,20%,40%,60%,80%,乳腺癌,前列腺癌,肺癌,病理学骨折,因严重疼痛而进行放疗,骨手术,脊髓压迫,高钙血症,Semin Oncol 2007;34(suppl 4):s17-s23,小结-4、规范化双膦酸盐治疗,BP SRE (N=55),肿瘤骨转移患者 (N=3223),至少有1次SRE患者 (N=745),没有SRE患者 (N=2478),SRE BP (N=690),骨转移 BP (N=839),骨转移/BP同日 (N=1410),SRE 促使BP,BP延迟使用,
