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1、特发性血小板减少性紫癜 Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP,西安交大医学院第一附属医院儿科 刘志刚 教授,内 容,出血性疾病基础及筛查方法复习： ITP的概况： 定义、病因及发病机制、临床表现： ITP诊断进展： ITP治疗进展：1.急性及危重ITP的治疗：2.慢性及难治性ITP的治疗,出 血 性 疾 病 的 分 类,1、毛细血管性出血：由于毛细血管透性增加引起，如过敏性紫癜等。 2、血小板异常出血：因血小板数量减少或功能下降致出血，如血小板减少性紫癜等。 3、凝血因子异常：因凝血因子减少或抗凝血因子增加致出血，如血友病、DIC等。,出血性疾病的筛查
2、,1、血小板计数：正常值150300109/L，4分钟出血时间延长。,出血性疾病的筛查,3、凝血时间：正常值511分（试管法），15分钟凝血时间延长。 4、血块收缩时间：1小时开始收缩，1824小时完全收缩。 5、束臂实验：,自身免疫性血小板减少性紫癜 Immune thrombocytopenic purpura，ITP,又称自身免疫性血小板减少性紫，是小儿时期常见的出血性疾病。 ITP系因血小板免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病。主要表现为：皮肤、黏膜自发性出血，血小板减少，骨髓巨核细胞增生或正常，出血时间延长，血块收缩不良，束臂实验（+）等。根据发病机理，诱发因素和病程，IT
3、P分为急性型及慢性型两类。,ITP病因和发病机制,病因：不明确、与病毒、等感染有关。 呼吸道病毒：风疹病毒、单疱病毒27% 肠道病毒：各型肝炎病毒36% 微小病毒B19： 3243% ；CMV：12% EB病毒：10% 幽门螺旋杆菌：35% 其他支原体16%、预防接种、药物、等,病因及发病机制,一、体液免疫异常 1 抗血小板抗体(PAIg)的产生： (1)感染造成人体免疫监视系统紊乱,导致自身抗体产生、与血小板膜发生交叉反应致血小板受到损伤、被单-巨系统清除; (2)病毒作为半抗原,与某些血小板GP结合形成抗原-抗体复合物、附着于血小板，被单-巨系统清除; 2 PAIg引起血小板破坏加速的机制
4、： (1)包被在血小板上自身抗体分子的Fc段与巨噬细胞的Fc受体结合,导致血小板被单核巨噬细胞系统吞噬破坏; (2)抗原抗体复合物可激活补体C1q,随后补体C3等相继被激活,C3裂解产物C3b附着在血小板表面,并与巨噬细胞的C3b受体结合,也导致血小板吞噬破坏。 3 PAIg介导的巨核细胞异常：自身抗体也可通过这些蛋白分子与巨核细胞结合,引起巨核细胞的成熟和功能障碍。,血小板膜抗原,血小板自身抗体,血小板,单核/巨噬细胞,Fc受体,病因及发病机制,二、细胞免疫的异常 1、 T细胞亚群平衡失调及细胞因子失调: Th1/Th2细胞的平衡失调。T h1细胞亚群被激活、分泌各种炎性细胞因子 B细胞异常
5、扩增 抗血小板抗体可使未成熟的血小板被脾脏、内皮系统吞噬，损害巨核细胞生成血小板的功能 血小板。 2、T淋巴细胞的克隆性增生与凋亡异常:凋亡相关基因 的高表达,提示活化的T淋巴细胞对凋亡的抵抗, 从而产生持续的免疫性血小板破坏 3、细胞毒T淋巴细胞(CTL)介导的血小板破坏及巨核细胞异常:实验证实CTL确实介导血小板破坏。,病因及发病机制,公认：儿童ITP中存在两种免疫状态:(1)急性ITP:免疫状态好,暂时逃逸免疫监视后产生过多的抗血小板抗体造成了血小板破坏;随病原菌的清除而疾病自然缓解为急性、自限性过程,可以不接受免疫治疗;(2)慢性ITP:免疫失调和异常:持久恒定的HLA-DR刺激性免疫
6、应答使细胞因子产生增强、T细胞活性增加以及特殊自身抗体的产生需要免疫治疗，其中T细胞免疫异常是关键。,病因及发病机制,临 床 表 现,急性的年发病率为2.55.0/10万。高发年龄在15岁, 在春季到初夏是高发期,这可能病毒感染多有关。 1、前驱病毒感染病史：如发病前13周有上感、流腮、传单、水痘等。 2、出血表现：皮肤黏膜出血最常见；有人表现为鼻衄、牙龈出血；消化道大出血较少见；偶见血尿；约有1%发生颅内出血。 3、少数病人可有轻度的肝、脾增大。,ITP的分型, 新诊断ITP：病程小于3个月 持续性ITP：病程3个月12个月 慢性ITP：病程大于12个月 淡化了急性ITP的概念， 新增加了持
7、续性ITP类型， 并将慢性ITP病程延长至 12个月。,急性型与慢性型ITP的鉴别,急性型 慢性型1.年龄 15岁多见 学龄期多见 2.起病 较急 较缓3.出血程度 较重 较轻4.病程 6个月 6个月5.血小板计数 常20109/L 一般（30 80）109/L 6.骨髓巨核细胞 增多或正常，胞体大 计数明显 增多，核浆发育小不一，以小型为多， 不平衡 ，胞浆出现空泡变性，幼稚巨核细胞比例正常 产血小板巨核细胞明显减少 或稍高，产血小板巨核细胞减少,血小板减少性紫癜分度,轻度：外伤或手术后出血过多，外周血血小板计数50109/L。 中度：皮肤有出血点、外伤处瘀斑或血肿，但无广泛出血。血小板计数
8、2050109/L。 重度：皮肤广泛出血、瘀斑或血肿，黏膜（口腔、鼻腔、消化道、泌尿道）活动性出血。伤口出血不止，血小板1025109/L。 极重度：皮肤广泛自发出血不止、或危机生命的严重出血/和颅内出血、血小板10109/L。,I T P 的 转 归,1、8595%发病后16月内自然痊愈； 2、1020%转为慢性型；（国外2540例：婴儿组23.1、1岁10岁28.1 、 10岁16岁47.3 转为慢性型）。 3、死亡率0.1 % 1%，主要死于颅内出血。,ITP 的 实 验 室 检 查,1、血象：急性型血小板常20109/L，慢性型在3080 109/L，血小板大于50 109/L可无出血
9、症状。出血多者伴有贫血表现。 2、免疫学异常（血小板相关抗体PAIg、T细胞亚群、细胞因子）。 3、其他：出血时间延长，血块收缩不良，束臂实验（+），凝血时间正常。,骨 髓 象,骨髓中巨核细胞正常或增高，慢性型明显增高。巨核细胞体积大小不一，以小型巨核细胞比较多见；幼稚巨核细胞增多，产生血小板的巨核细胞减少。,急性I T P骨髓象 巨核细胞增多，以幼稚型巨核细胞为主,慢性I T P骨髓象巨核细胞增多，以颗粒型巨核细胞为主,ITP 的 诊 断 标 准,1、多次化验血小板计数减少100109/L； 2、骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍（幼巨增加、巨核细胞颗粒缺乏、胞浆少）； 3、有皮肤出血点、淤
10、斑或黏膜出血表现； 4、脾脏不增大或轻度增大； 5、具下任何一项：糖皮质激素治疗有效；脾切除有效；血小板相关抗体（PAIg、PAC3)等免疫学指标阳性；血小板寿命缩短； 6、排除引起血小板减少的疾病，如AA、AL、MDS、其他免疫性疾病及药物性因素等；,慢性的诊断及特点,血小板持续100109/大于6个月,除外继发因素外并作骨髓、血小板抗体检查即可诊断为慢性。长期随访仍有约50%60%可自行缓解。起病隐匿, 多在10岁左右,女性多见。慢性的血小板多在3080109/之间，治疗不能仅看外周血小板数,要注重出血症状及出血风险,如头部创伤或应用阿司匹林,其颅内出血的发病率较高。,鉴别诊断,1. 再生
11、障碍性贫血：表现为发热、贫血、出血三大症状，肝脾淋巴结不大，与ITP同样有贫血的症状。但前者三系细胞减少，网织细胞不高，骨髓红、粒系统生血功能减低，巨核细胞减少极难查见 。ITP虽血小板下降，Hb下降，PAIgG阳性，但骨髓像示骨髓增生活跃，巨核细胞可见，未见产板型，血小板少见。,鉴别诊断,2. 过敏性紫癜：anaphylactoid purpure unknow cause , may be related with infection and allergens 典型表现为对称性出血性斑丘疹， 下肢多见 ，血小板计数正常， 骨髓像正常，很易与ITP鉴别。,鉴别诊断,3. 血友病 hemop
12、hilia is an X-linked bleeding disorder. incidence 1 per 10000 population . 多见于男孩子，反复出血或外伤后出血不止，表现皮肤淤斑、血肿 ，常伴关节出血，实验室检查凝血时间、凝血酶原时间延长。凝血酶时间正常。、因子浓度低，活性低使APTT延长但能纠正。,鉴别诊断,4. 血管性假性血友病：是家族性出血性疾病，为常染色体显性遗传，血浆中缺VWF因子，表现为紫癜及血肿，血小板正常，出血时间延长，：C减低，束臂实验50%阳性。本患儿无家族史，血小板减少，PAIgG上升，骨髓穿刺可确诊为ITP。,ITP 的 鉴别 诊 断,5.其他感
13、染性疾病 如感染、巨细胞病毒感染、单核细胞增多症、肝炎。这类疾病有病毒感染史,同时有其他相应系统的临床表现,这些均可通过相应的实验室检查来排除。 6.肿瘤性疾病 如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞瘤,这些可以通过外周血涂片来鉴别,它们往往有淋巴细胞明显增多,而其他血细胞减少,临床上多有发热、贫血及侵犯其他器官的表现。,关于ITP的治疗,ITP治疗的主要目的是提供安全的血小板计 数以预防大出血，而不是将血小板提高至 正常水平。 鉴于药物的毒副反应，尽量避免在无出血 症状的血小板减少的病人使用药物。 现有的指南均建议出现出血症状后再治疗， 而基于血小板数量的治疗仍有争议,ITP的治疗（急性期）,对于I
14、TP的治疗有一定争议，美国血液协会指南根据分级为治疗基础；而英国血液协会指南则推荐一种“等待观察疗法”,现在英国63%的儿科医生都不采用药物治疗。当然都规定要积极治疗儿童严重出血症,早期治疗来预防危及生命的出血发生,如颅内出血。见美国治疗原则表：,ITP的治疗（急性期）,1、一般治疗：卧床休息，避免外伤，做好局部止血和对症处理。 2、肾上腺皮质激素：能降低毛细血管透性，抑制血小板抗体产生及巨噬细胞的吞噬作用。轻者口服，重者用冲击疗法：DXM1.22mg/kg或甲基强的松龙2040mg/kg，静点3天，好转后改口服。,ITP的治疗（急性期）,3、大剂量丙种球蛋白：可封闭巨噬细胞抗体，干扰对血小板
15、的吞噬作用；保护血小板不与抗原抗体结合，减少破坏；抑制血小板抗体的形成。方法有争议：0.4g/kg5天或1g/kg 12天，以后34周1次。,丙种球蛋白质治疗争议,在治疗上的作用已取得普遍认同,其疗效可达8388%。有头、背痛、恶心、发热、寒战及无菌性脑膜炎，价格较昂贵且有传播丙型肝炎的风险。小、中、大剂量疗效国内、外各有争议。加拿大一组研究显示小和高剂量一样有效，疗效比强的松及抗D好。对血小板的影响持续26周。见附表：,ITP的治疗（慢性期）,约有10%由急性发展成为慢性, 10%15%一开始就呈慢性经过。其临床表现缓和但经常急性发作, 呈慢性难治性。常规治疗包括肾上腺皮质激素、静脉免疫球蛋白()、抗抗体、-干扰素、抗幽门螺杆菌治疗、脾脏切除及其它免疫抑制剂治疗。,ITP的治疗（慢性期）,1、一般治疗：防创伤出血、防感冒、忌服有抑制血小板的药物（如阿司匹林等）。 2、肾上腺皮质激素：泼尼松12mg/kg、逐渐减量至0.25mg/kg，隔日1次、共2月。 3、大剂量丙总球蛋白：同急性ITP。 4、免疫抑制剂： VP方案（长春新碱0.050.075mg/kg静点、一周一次、共4周，泼尼松同上）。环磷酰胺、环胞素A等。 5、达那唑、V.C、氨肽素等。,
