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1、当代药物不良反应的特点与对策,孙 忠 实,国家食品药品监督管理局 药品评价中心,2,什么是药？,汉语药:治病的东西;毒死之物如药老鼠 英语Drug:药品;毒品;麻醉品药品具有两面性,即是一把双刃剑,能治病救人,亦能致命杀人;药品如水，能载舟亦能覆舟。,3,何谓药品不良反应,2004年3月4日国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办法明确界定：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。简称ADR (Advers drug reactions)。此处的“合格”与“正常”均为相对概念,而非绝对概念。药品标准法典中国药典,为什
2、么每5年修订一次？就是要不断提高药品质量。剂量也是在不断调整,如JNC-7与PDR相比,许多抗高血压药的剂量均下调了。,4,什么是合格的药品？,什么是合格药品？即符合国家质量标准或中国药典标准的药品,但标准高低,含量有上、下限;杂质限度有范围,故药品间必然有质量差异;甚至有不少药品所含有效成分或杂质是什么？还是未知数,尤其是中药制剂;故合格药品肯定有潜在不良反应的隐患。 何谓正常的用量用法？影响药品治病防病的因素很多,故当代医学强调个体化治疗原则,中医称辨证施治;一切具有权威的意见、书刊记载、循证依据或实验依据的用量用法,即为正常的用量用法; 一个高明的医师、药师,就在于他既能继承又能发扬当今
3、最佳科学资源, 医药科学就是在敢于承担风险,不断创新中攀登顶峰。 当然,特殊情况定让患者知情。,5,药品不良反应的特点,1.普遍性:凡“药”三分毒,概莫例外;警惕有人玩弄文字游戏,提出“保健品”不是药,故无毒性; 2.特异性:因药而异;因人而异; 3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累; 4.长期性:罕见反应需几十年上百年才能发现; 5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药 6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;,6,明确ADR的责任
4、,上述由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办法明确强调:ADR不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,7,怎样实践合理用药,合理用药是永恒的主题,真正实践: 必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学; 必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度; 必须具有高尚的医德医风。,8,一、当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点发生率更多受害人更广淘汰率更高机制更复杂 损失更严重,9,1. ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少
5、有250万人(20%)是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。挪威、法国、英国因ADR而住院者,占入院者的比例分别为11.5%、13%及16%。,10,来自国家ADR中心的报告,2002年共收到ADR报告17,000份，是SFDA成立前,10年(19881997)总和的5倍。有8个0份的省市摘少了帽子。2003年共收到36,852份ADR报告, 是2002年的1.2倍)。 2004年共收到70,074份ADR报告,几乎是2003年的1倍; 主要问题新的，严重的ADR很少,绝大多数是己知ADR; 企业报告太少2003 年11月起国家ADR中心信息网正式
6、运行,可保证与全国31个分中心二级信息网的终端联络。,11,WHO对ADR报告的要求,各国每百万人口、每年至少应有300份ADR报告,其中严重病例不少于30%,来自医生的报告不少于10%,按此要求,我国13亿人口,每年至少应有390万份ADR报告。目前,我国百万人口的ADR报告数不足54份,仅为标准的1/6,可见差距之大。,12,FDA不良反应报告数量,1990年 83310 1991年 83517 1992年 117718 1993年 136836 1994年 148597 1995年 154558 1996年 189073 1997年 228611 1998年 232470 1999年 2
7、58125 2000年 245650 2001年 286755 2002年 321135 2003年 369839 200 4年 442250,注1：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，注2：每年OTC的ADE约占510%注3：为此每年多支出医疗费用约1300亿美元。,13,FDA-ADR报告的来源,由表可知，报告的主体是企业,我国企业主动报告仅1%,98%来自医务人员,14,耒自美国医院的报告,资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析,J A M A 1998;279:12001205,15,美国住院患者ADR发生率,1994年因ADR致死76,000例,
8、是住院病人死因的第六位,前五位如下:心脏病 743,460例肺病 529,904例卒中 150,108例肺炎 101,077例意外 90,523例ADR 76,000例 2002年因ADR致死106,000例,死因上升至第四位; ADR患者的住院天数延长2倍,每年损失1,360亿美金。超过心血管和糖尿病的支出。 FDA网,16,其他国家ADR发生情况,加拿大:2003年共收到ADR报告9,209份,较2002年增加7.5%。其中严重者6,414份(69.6% )。在过去5年呈稳步增长。报告来源主要是医务人员:药剂师25.7%,专科医师23.6%,普通医师21.4%,护士7.5%,消费者17.7
9、%。 瑞典:2002年共收到ADR报告2,941份, 2003年3,590份,增加了22%。 新加坡:2003年共收到1,100份ADR报告,较2002年增加了38%。自1997年以来,平均每年增加20%,其中60.3%来自医院,3/4来自医师,其次是药剂师。 芬兰:2003年共收到936份ADR报告,1/2为严重ADR,最常见药物依次为左氧氟沙星(30例,跟腱断裂),碘普胺(Iopromide),塞来昔布,氯氮平,罗非昔布,辛伐他汀,泰利霉素,依托昔布。Reactions 2004;998;999;1002;1003,17,WHO公告,“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理
10、用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心,即WHO-ADR中心)每季度收到2,000个药品的不良反应报告。,18,2. 撤出市场的药品越来越多 （以FDA撤出的药品为例）,R OTC 总计1993年 255 93 348(70)1994年 304 102 406(62)1995年 191 60 251(82)1996年 226 53 282(121)1998年 177 88 265(90)1999年 352 72 424(83)2000年 316 156 472(98)2001年 248 72 320(56)注:括弧内数字为同年批准的新药,19
11、,最近20年FDA从市场撤出的药品,20,最近20年FDA从市场撤出的药品,21,3. FDA近年来修改说明书状况,FDA于19801999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。限于安全原因，剂量下调的占79%。限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。 鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学药效学 FDA对新药剂量修改的速度越来越快，19951999（5年）与19801984年（5年）相比，增加了3.15倍。 FDA从批准新药上市到修改剂
12、量的平均时间缩短了69%。Reaction, 2002; 920:5(2002年9月21日）,22,2002年美国等国修改说明书的药品,奈法唑酮 (警告:肝衰) 氯氮平 ( 警告:心肌炎) 奥氮平 (标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷) 司他呋啶 (标签:运动无力) 依诺肝素钠 (警告:心瓣膜修复者禁用) 齐拉西酮 (标签:QTc延长者禁用） 罗非昔布 （标签:心血管疾病慎用） 米索前列醇 （标签:除去孕妇禁忌证） 西罗莫司 （警告:肝动脉栓塞） 阿司匹林 （标签:禁用于16岁儿童） 塞来昔布 （标签:警惕老年人GI和肾脏反应) 巴氯芬 （警告:禁止鞘内给药时突然停药）,23,2002年美国等国修改说明书的药品,丙戊酸盐 （标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑 病,甚至致死） 他莫昔芬 （警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞） 唑尼沙胺 （标签：高热、脱水） 丙泊酚 （标签：18岁者禁用） 曲珠单抗 （标签：心脏毒） 甲氟喹 （标签：各种精神病禁用） 戊地昔布 （标签：严重过敏反应和皮肤反应) 麦角胺咖 啡因栓 （警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周 围缺血） 舍曲林 （标签：禁与匹莫齐特并用） 帕珠单抗 （标签：变态反应）,
