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1、抗癫痫药,Antiepileptic Drugs,杨芝春 中南大学药学院药理学系,癫痫：慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，表现为抽搐、感觉、意识、行为或植物神经方面的异常,原因,脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散,原发性癫痫：“隐原性癫痫”，多在儿童期和青春期（5-20岁）起病；致病原因不明，可能与生理或环境改变及遗传因素有关。,继发性癫痫:由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致，首次发病年龄常始于20岁以后，30岁居多。,单纯局限性发作,运动性发作： Jackon（杰克逊）癫痫是部分发作的一种特殊类型，是指癫痫发作按大脑皮层运动区分布顺序扩散，患者时开始表现为简单部分运动性发作，逐
2、渐扩展至全身，甚至引起意识障碍。如某一患者开始为右手拇指的抽动，逐渐扩展至整个右上肢抽动，然后右侧肢体抽动，继之全身抽动，最后可有意识不清 感觉性发作： 体感性发作：按大脑皮层感觉区分布形式扩散。 特殊感觉性发作：视觉性、听觉性、眩晕性、味觉性和嗅觉性。 植物神经发作：为发作性植物神经功能失调。头痛性癫痫,复杂部分性发作,精神运动性发作（Psychomotor seizures）：以精神症状为特征。 思维障碍：强迫思维、双重思维 记忆障碍：似曾相识、故地重游 情感障碍：哭笑无常、恐惧 自动症： 舔舌、摸索、梦游症、神游症 朦胧状态：意识混浊、粗暴行为,全身性发作,全身性强直-阵挛发作 大发作（
3、Grand mal）：以意识障碍和全身抽搐为特征，分四期： 先兆期 强直期 阵挛期 昏睡期（恢复期） 失神发作：以短暂的意识障碍为特征。 癫痫持续状态：大发作连续不停或暂停后意识尚未恢复又发作者。,抗癫痫药,溴化物（1857）,苯巴比妥（1912）,苯妥英钠（1938）,丙戊酸（1964）,抑制电压依赖性钠、钙通道激动所致的神经元反复持久的兴奋（苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平）。,增强GABA介导的抑制性突触传递的功能 （使氯离子电导增加，膜超级化，兴奋性降低）。,抑制电压依赖性的T型钙通道（乙琥胺） 。,苯巴比妥，丙戊酸钠,膜稳定作用,苯妥英钠（phenytoin sodium） （大仑丁 d
4、ilantin）,机制,抑制PTP (突触传递的强直后增强),使用依赖性地阻断 电压依赖性钠通道,阻断电压依赖性钙通道（L- ，N-Ca2+通道）,抑制钙调激酶活性,阻止异常放电向病灶周围扩散,Post tetanic potentiation: 反复高频电刺激突触前纤维， 使突触传递易化，突触后纤维反应增强。,体内过程,强碱，刺激性，不宜肌注,口服吸收不规则，连续服药610天达有效血药浓度,肝药酶代谢，消除速度与血药浓度有关,个体化差异大，安全范围小。,临床应用,（1）抗癫痫,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,对精神运动性发作亦有效,对小发作无效（不阻断T-Ca2+通道）,起效慢，应先用起
5、效快的药物控制，再逐渐撤药，改用本品,不宜长期与其它抗精神病药物合用,（2）治疗外周神经痛,（3）抗心律失常,不良反应与防治,（1）局部刺激,胃肠刺激,静脉炎,齿龈增生,（2）神经系统反应：小脑-前庭功能失调（药量过大）,（3）造血系统反应：抑制叶酸吸收与代谢,（4）过敏反应,（5）骨骼系统：加速维生素D代谢,（6）其它：致畸等,药物相互作用,（1）与保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝药等竞争血浆蛋白结合部位。,（4）苯妥英钠本身为肝药酶诱导剂。,（2） 肝药酶抑制剂氯霉素、异烟肼可提高其血药浓度。,（3）肝药酶诱导剂苯巴比妥、卡马西平可加速苯妥英钠代谢。,乙琥胺（ethosuxi
6、mide),副作用：胃肠反应、中枢神经系统症状、血液系统病变,机制,阻断丘脑神经元T-Ca2+通道,临床应用,治疗小发作首选,丙戊酸钠（sodium valproate） （敌百痉 depakine）,药理作用, 抑制电压敏感性Na+通道 抑制GABA代谢酶,临床应用,可治疗各型癫痫,不良反应,较轻，偶见肝损害；孕妇禁用。,卡马西平（carbamazepine） （酰胺咪嗪）,药理作用 与苯妥英钠相似，阻滞Na+通道 临床应用 对大发作和部分性发作治疗效果好 治疗中枢性疼痛,苯巴比妥和扑米酮（primidone）,作用机制与苯妥英钠相似 可治疗除小发作以外的各型癫痫,苯二氮卓类,地西泮：癫痫持
7、续状态首选,治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS,中南大学药学院 杨芝春,中枢神经系统退行性疾病 慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称：,帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三
8、位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。,抗帕金森病药,Drugs for the Treatment of Parkinsons Disease,帕金森病:,又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,在欧美国家发病率高达50人/1万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。,1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,静止震颤(static tremor):静止出现,紧张加重,随意运动时减轻,
9、睡眠时消失 肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态写字过小征 植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌 精神症状和智能障碍：抑郁、智能缺陷，严重时痴呆,临床表现,发病机制,黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说,DA的氧化应激-自由基学说,正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人， 酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,DA,ACh,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,ACh功能相对增强,
10、DA功能减弱,治疗策略,（1） 增强DA能神经的功能：,增加DA,激动D2受体,拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa 卡比多巴 Carbidopa,硝替卡朋 Nitecapone,溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide 阿扑吗啡 Apomorphine,司来吉兰 Selegiline,多方面增强DA功能,金刚烷胺 Amantadine,（2） 降低中枢ACh的作用,（3） 抑制H2O2、O2-对DA神经元的损伤,中枢抗胆碱药,抗氧化剂,苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine,司来吉兰VitE,“DATATOP”方案
11、,一、拟多巴胺类药,多巴胺的前体药-左旋多巴左旋多巴的增效药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药,L-多巴,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）,DA,MAO,COMT,肾脏排出,重摄取,激动DA受体,吸收 口服易吸收吸收减少因素：,胃排空减慢 胃pH偏低 高蛋白食物 抗胆碱药,代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。排泄 肾脏,【药动学】,1. 左旋多巴 levodopa（L-dopa）,外源性L-多巴治疗的机制,外周L-多巴,血脑屏障,纹状体突触前,DA能神经末梢,AADC,DA,外周AADC,95 ,DA,治疗作用,副作
12、用,临床应用,各类型PD病人,特点1）轻症好，重症差；年轻好，年老差2）肌强直和运动障碍好，肌震颤差3）起效慢，作用持久：用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效。,仅及少量左旋多巴进入CNS 影响生物利用度,外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障外周不良反应,L-多巴治疗的缺点：,长期应用 中枢症状,不良反应,外周DA大量形成,（一）早期反应,胃肠道反应 (80%)：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢D2受体兴奋。,体位性低血压（30%）、心律失常,机理：DA激动DA、受体；抑制NA释放,心血管反应:,长期反应,不自主异常运动 (involuntar
13、y movements)：,舞蹈症(chorea):,肢体及头面部快速、不规则、粗大的不自主动作。随意运动或情绪激动时加重，安静时减轻睡眠时消失。见于小舞蹈病等。,手足徐动症:,肢体远端缓慢的扭转样蠕动，伴过伸过屈。可伴异常舌运动的怪相及发音不清。见于多种神经系统变性性疾病。,机制：DA受体过度兴奋,服用2年以上舞蹈症发生率达90,处理：DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”,“开 - 关现象”：患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动 不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常 活动。,机制：脑内DA储存能力下降,处理：心宁美控释剂；DA受体激动药；MAO抑制药；调整用药方法。,精神障
14、碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦 和情感抑郁等。,机制：L-dopa有可能完全失效。,处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗。,药物相互作用,（1）VitB6 可增强AADC的作用。 （2）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药源性PD，对抗L-dopa的作用。 （3）抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重L-多巴的外周不良反应。,如何增加左旋多巴的疗效，减少不良反应？,2.左旋多巴的增效药,外周氨基酸脱羧酶抑制剂: 卡比多巴，苄丝肼中枢单胺氧化酶-B抑制剂:司来吉兰COMT抑制剂:硝替卡明、托卡明、安托卡明,-甲基多巴肼（-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比
15、多巴（carbidopa）是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,卡比多巴（carbidopa）,L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）,抑制外周脱羧作用,增加疗效，减轻副反应,其作用不受VitB6干扰,卡比多巴L-多巴 (1:10)：心宁美,单用无效,不易通过血脑屏障,苄丝肼L-多巴：美多巴,司来吉兰,对肠道MAO-A 无效,选择性中枢神经系统MAO- 抑制剂，抑制纹状体内DA降解,与L-DOPA合用增加疗效，减少不良反应，消除“开- 现象”,抗氧化剂，保护黑质DA神经元：司来吉兰VitE：DATATOP方案,硝替卡朋,抑制儿茶酚-邻-甲基转移酶（COMT）,提高纹状体L-dopa及DA
16、。,与卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。,3. 多巴胺受体激动药,溴隐亭,阿扑吗啡,利修来得,培高利特,主要激动D2受体； 不良反应多；适用 于不能用左旋多巴治疗的病人。,溴隐亭 bromocriptine：,半合成的麦角生物碱,(1) 可减少催乳素和生长激素的释放用于回乳、治疗催乳素分泌过多症、肢端肥大症等。(2) 激动黑质-纹状体通路的多巴胺受体与L-DOPA合用于帕金森病,4.促多巴胺释放药,金刚烷胺（amantadine）原是抗病毒药，后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。,
