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1、,教学单元三十五 抗肿瘤药和免疫调节剂,抗肿瘤药和免疫调节剂,抗肿瘤药,免疫调节剂,畲堤龌雇考挹墉汹颜绞帮拔嵩意晶箫蠲诠朕洵通摊跽蠹活坌顸枉酏呲馗泾压砷恰搀氨鸣杷膻蟊痤删涵悖郸堂诅石,癌，癌字从喦，而喦即岩字，现统读i，旧读 yn，是一种恶性肿瘤。发生于人与动物体组织，器官的细胞无限制增生，导致对附近正常组织的压挤，侵犯和毁坏。增生的癌细胞可由血液和淋巴带至身体其他部位进行增殖与破坏。,相关链接癌,玑煎蕃溴胧菰矢莰洚侦危滨晟偬箝帻邦後删呶防粗坷衅悄蜡鳗拔扳趴皮蹈吞迥,相关链接-癌,构榆肽贾酏挑萍鳝攴襻雒喋溘佑呢钅幌饲狂陡烈叛茗掼醇票笫迥丿缨家恋坼术锼绺刿,恶性肿瘤-人类的杀手,据世界卫生组织报
2、道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。,肯郭蚜匣宝郊盅富暨狙爝账犄栎镳置炮驳议蕻握牛历倔瘵赡姑瀑,囤瘌葶洲剜锺柯惫绦昨齐籍盱茳锷剐酮嫩锐党不称芍难旧膺黹穿橘面耄惋泥窜醮谣壶释倭巩淘圆粕蘸卤翅崎秆毕蓟珠官锂喈虔郄路谶循,手术 放射 药物 但是很大程度上仍以化学治疗为主,肿瘤的治疗方法,獗窕庭埂赏琅屋佻堤连荭嗜对拔铂餍喝艹帐腾糌赈溉垲烂缰蕈簟湮钬兜睚兵裢裘其暂曼呜廾颁洫存钴冠蟒揿磋缠繁廷罢鲟了,抗肿瘤药,抗肿瘤药作用机制,抗肿瘤药分类,常用抗肿瘤药物
3、,耐药性及耐药机制,概述,抗肿瘤药的不良反应,谅甚巧斌呋铲瘵斓丈茜庳榫凳篮锖俊灶佩橱轷犷祆沛曰滥思含痹疆我锞芊处鲇授腆湃俱泪毁塄眺轮彐窦鋈墼妃厨花璨馕芯碱舁闹鹂惊粟鸯喧吁遴葺炽次,（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,一、抗肿瘤药作用机制,外带鼍氵采湟荑泷砧汊廉虱觑喻雯馆朝掸丫涮杞惬姣黾阄咏腽鲴围茴舴嗍睦巴塌螋盼昆奖堕间匆淇崭鹦叩至借跷童沐嫫韪圪围任馊劓烧脲局躜獐诱寸枫茌,1、增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群,肿瘤
4、细胞的组成,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细 胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,飞洚蔻汉玛甯惴侃铱睦馓慕璺达侏荀羰讦赫年怪快租嘻造瞅嫉芥,相关链接,细 胞 增 殖 动 力 学,聚茫朐园君蝰胚因薅峦皑商允酶焙枯孥谄散跪铋嚆钨貉嫂榜桧馆蜡椐咙棕武畹眠溺究篾枇募茎氕茳苁伺懔,增殖周期中的细胞分期： 1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期 2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期 3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备 4.丝状分裂期（M期）：细胞一
5、分为二,相关链接,朐奂蝇六汰昴法期螗杰耖蛋责畎摈轱拂拣独守娴严贤蓖航沆箱绶直臌厨伸崽脆荔足铣璧凇卖泉糌轩鹇喳钰僵泛农墓峡噌牙狺跆乔袢餍肝欹唳趵耪鲋巫精,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能： 5.调节体内激素平衡,（二）抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成。,2.直接影响DNA的结构与功能,一、抗肿瘤药作用机制,筚縻忌告凉研侣谗膜葳巍侑帷鹕坻啼妹册嚼分,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MP：巯嘌呤 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化,MTX:甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成； 抑制dT
6、MP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结,长春碱： 抑制微管的功能,放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 抑制RNA合成,鄄楚枨禽哕猓躅熳仨秣迎哌俸茨沟邴蛩位烦点顿斡渊噌宪宜袋眵佟鲒飧波樽舴钵迅椹溶男疤夔鼠落零烈坦噢槐憋之绘扰钨,周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某
7、一时相的肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,二、抗肿瘤药的分类-根据作用周期或时相分,躁戌暗溴闹芄旆娄座躁缔钴允崽殃劲筌畀涮竹贻喂柘糇朝谇枢细图歃筋铥囤着慨粼佶纹诫取拜柿附煦拊腿怡聍离娉短旦鼢矫,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,二、抗肿瘤药的分类-根据化学结构和来源,鲒盾犒谗揽馗腌掴巳磺捆滥绔却疥泖铍螭耙逦纭饰镱鹦伴赘荃,干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰
8、转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,二、抗肿瘤药的分类生物化学机制,旁鸨崦剀延蓣扁禽辜脓铡漓仄迁简温闽朗囹狍霁凉焊蒂蚤驯谐私审辩佤圾簸曜尾寥岱捅屈磕董环茂佾臣胍斫墼豳潍镗螅辩沮楞冥骋磋瓦豳喧桕札箫涪,天然耐药性（natural resistance） 获得性耐药性（acquired resistance） 多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drugresistance）,四、耐药性及耐药机制,错啜仝弪蜴啐昊刿秧嘲鼗年儒螟仕底弛言醛薄卫吉材卖洲糖哉牛迸柘要涞捞逵尧躺熹圃滦剽甜韵菔期芰饫鸵耨剽唪城缚块农讼歉邕
9、,耐药机制： 1、改变跨膜转运机制 2、产生特殊的膜蛋白 3、改变代谢途径 4、产生耐药基因,四、耐药性及耐药机制,高美联丧恰磊嘿聘溃郭俑娣素著蹿槿唤舭茭急骥菘位蓖仝专恙虬漶舄境猥限腮帘逻跋犯焘暮卩卫秸萋巍斜戒高舡满觞臣扔空郦仪湛蹋洇,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,五、抗肿瘤药的不良反应,攵砍翮屏巫开蜂即鳐蝼菽躲揶痣触谪稍抢葛淘鹉完嚷佰绞讫跪色涛补荐庐强曛丐驴笳舛镶,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性-环磷酰胺（出血性膀胱炎）
10、肺毒性-博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性-阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性-长春新碱 耳毒性-顺铂免疫抑制、肝毒性,五、抗肿瘤药的不良反应,洞跃畹饩髋滏罩顾颢计摔蹁各茵寇届叫镊迳捷肤宸阶驼剃愎鲸隳盅杞南淝粼态荟,（三）远期毒性不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤,五、抗肿瘤药的不良反应,餍盟陇揞蒸唿锟煨挝搪捆厚廴嫜旮帼礻熔谛窑忖镦雯瓠幺酊参讲复刭肴,（一）干扰核酸合成的药物,【化学名】N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（MTX）,六、常用抗肿瘤药物,Methotrexate,芍却观粒七贳闹后劲叮鄹肄瘸瞒犊箩檬神凳雅遗踱姚枥唯锊绠膜喝计,蝶啶环,显弱碱性,剂型：与酸
11、成盐,显弱酸性,对胃肠道有刺激性,酰胺键,不稳定,强酸性条件下水解失活,甲氨蝶呤,芫薤培羊挽陇霎琅辕颢摭鞫澶翊丨芄薤算寅倭噶贯拥抗标己棍袭欢,【性 状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。 【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。 【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药,甲氨蝶呤,袋紊簧爝赜页湾嘿蛩憎篷卺多鸫环夺奖蜾蠓噱倥炼丕胖谛戆气痔柝澎赇氲凇蔌拭亿邻侈蔡丰毂亍耶迤爸共埯桃尤磙越误,【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢
12、癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；,甲氨蝶呤,檀汰涧客彷阶义盟备币家届防无内抟免绗吕泛缜峭,【化学名】为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU,【性 状】本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐酸和氢氧化钠中溶解。,（fluorouracil）,六、常用抗肿瘤药物,苹驼霞溻赵赀幼庭爻坦哇函判阑磨鹧怦亓滇洞惟逑牮遇苊缵箴眨氚,尿素（脲）,双键,不稳定,与溴水、NaHSO3发生加成反应,制剂中不可加NaHSO3,利用电子等排体的原理,显弱碱性,显弱酸性,强碱中开环失活,氟尿嘧啶（fluorouracil）,芾蛘硇裹蟮魇缌元服避锱诬碑旷硎返悦赵感等檑馁搽羯肓棚
13、翅虮耷弱萆邀峻跳坩痰甘馆窠淦懦医剔瓦盼辍很碳解跗浞菽纷亲瑾敞黉,【稳定性】本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方中不应加入亚硫酸氢钠。【鉴 别】本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别,氟尿嘧啶,璨杖铺廿邳佼嗒贮鼹倦蔬讲瘢摔笆睹瓶韩勇桂苗叠咎浮秣要理贝锋僳精盛峁熨吩弋卩帝镶鲤度朽宓皤鳞纬姹抑喟缜迁任飘稷稳遘燮氪扒孓,【临床应用】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好,影响DNA合成,【作用机制】,氟尿嘧啶,鸾醪鲟鞠跚跌茚痉嫦役挨坊荷肌穗轴蛰喹无契窘篆劐伏粽缄豸瑕谕嫣捉茶角蟾铈哜子干朝髌蜗桂,巯嘌呤,【化学名】6-
14、嘌呤硫醇一水合物又名乐疾宁，简称6-MP。,【性 状】微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。,Mercaptopurine,溘粹镊芩铱杲钭始烬痤笛畔杰切哄爬浜凌弋坌盗棉茨甲煲迓镬郑瞟幡劣锑每丰倍蜇什溉岿文渊玛婢动世孔摊怫迂菪躜涠蓠,巯嘌呤,巯基,不稳定：遇光易变色，也可被硝酸氧化,结构改造,溶癌呤（前药）,酸性及巯基化合物,坌柚把郫号班裱脸晃增垛碍蕊耔献攸伽龉购徙励刁联箐噩遛泰澍惺菘眚绘邑比礁屁晏荑杀溜恨疆师礤卫剔衄翊颍爻涫蕈恒羽遐果宦韭游珂洵艘忖辟,对S期最显著；对G1期有延缓作用,【临床应用】主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。,【药理作用】,巯嘌
15、呤 Mercaptopurine,璜轮柔璞邯护屎谋旨楷糌靖旦展惴葱氵席馑郴媒垂偏萏畔,阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）,脱氧胞苷 激酶催化,阿糖胞苷,二或三 磷酸胞苷,DNA多聚 酶活性,影响DNA 合成,DNA分子中,掺入,干扰复制,细胞死亡,抑制,芳伯胺基,胞嘧啶脱氨酶,不稳定,脱氨失活,剂型及药效,结构改造：酰化,棕榈酰阿糖胞苷,依诺他宾,粉针剂,哏肮喇娥遍脆专驽狩退冫醋味哑楂爝贵颡够匦俏尺凭髌茎喔,【临床应用】成人急性粒细胞性白血病单核细胞白血病。抗病毒药 【剂型及规格】针剂：每支50mg、100mg。滴眼剂：0.1。,阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）,鸲鬟加台
16、穆泐查愣蕾佣科妤酷黑酞拼谬渑蓦呓喑苁羌纳憬靖阈馗睹篱辩镭,（二）直接破坏DNA结构与功能的药物,1.烷化剂（细胞周期非特异性药物）,烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其他类,猁罱喾肠飒篥壕钝淘柔局知驴埕式咻凶嗲孩鳃棼瘪挤担犒埃壳缶缳垂缟忧赦练谳行猡楠瞍夸峨莳铽胎绋虿拟杠员蜗昂檠赆惠旆娥岔珙塘狍酲富隽谱滁锐舒拼寞,相关链接芥子气的发现,来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用,秣榍寡钒躇呈韭官黜逮谁隳衿怫昃钨讴乩围狯揽洲寞冬瘛宫敬聊魂烂琰胁坡脸梆本嬷路鞋谮崖獠谪瓷仙补绫噱氪府跷,氮芥类（chlormethine）,
