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1、肿瘤转移理论,宋艳芹,肿瘤转移（tumor metastasis ）,恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道， 血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长，称肿瘤转移。 肿瘤浸润和肿瘤转移是互有关系的不同病理过程。肿瘤浸润是肿瘤转移的前提,但并不意味着有浸润就必然发生转移,然而肿瘤转移必定有浸润。,肿瘤转移方式,良性肿瘤无转移。恶性肿瘤容易发生转移，其方式有四种： 1.直接蔓延到邻近部位； 2.淋巴转移：原发癌的细胞随淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可能超级转移；或因癌阻碍顺行的淋巴引流而发生逆向转移。转移癌在淋巴结发展时，淋巴结肿大且变硬，起初尚可活动，癌侵越包膜后趋向固定，转移癌阻碍局部组织淋
2、巴引流，可能引起皮肤、皮下或肢体的淋巴水肿；,3.血行转移：癌细胞进入血管随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继发性肿瘤； 4.种植：瘤细胞脱落后种植到另一部位，如内脏的癌播种到腹膜或胸膜上。显然，恶性肿瘤转移将增加对机体的损害作用，而且影响转归。,肿瘤转移过程,1.早期原发瘤生长 2.肿瘤血管生成 3.肿瘤细胞脱落并侵入基质 4.进入脉管系统 5.癌栓形成 6.继发组织器官定位生长 7.转移瘤继续扩散,肿瘤转移的分子生物学基础,肿瘤转移机制的理论经历了两大发展阶段：5060年代发展起来的形态学观察方法,从肿瘤细胞组织类型、细胞形态、核分化程度来评估肿瘤的转移倾向。70年代末现代免疫
3、学的发展,提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据,特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的针对性研究,推动了肿瘤转移研究的深入。这些研究在细胞水平,无法揭示肿瘤转移的分子生物学本质及其特性。,应用分子生物学技术,提出了肿瘤转移机制的全新理论,即基因调控下多元体系。肿瘤的整个生物学过程可分为肿瘤的发生、发展和肿瘤的转移、复发两大方面,从某种意义上来说,在肿瘤的起源阶段已决定了肿瘤的转移性状,所以研究肿瘤转移要从肿瘤的发生学和基因突变着手。另一方面,通过研究肿瘤转移的整个生物学过程及其机制,有助于揭示肿瘤发生的奥秘。,肿瘤的转移是癌基因与抑癌基因参与调节的复杂过程,通过肿瘤转移相关基因的过度表达,
4、以及一系列基因产物的参与,对肿瘤转移整个过程进行调控,涉及到肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力、产生局部血凝因子或血管生成的能力、分泌代谢功能以及肿瘤细胞与宿主、肿瘤细胞与间质之间相互关系的多步骤、多因素参与的过程。,肿瘤细胞侵袭转移的调节基因,1.可诱发或促进癌细胞转移的癌基因研究的资料表明,至少有10余种癌基因可诱发或促进癌细胞的转移潜能,如myc、ras、mos、raf、fms、src、fos、erb-B2等。ras 基因活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。ras 基因作为原癌基因类的家族包括N-Ras、K-Ras和H-Ras, ras 基因编码的p21
5、-ras蛋白与G蛋白功能相似,在细胞跨膜信号传导中起重要作用，直接参与细胞生长分化的调节。,另一可能与肿瘤转移密切相关的是CD44,也称为Pgp1抗原。其核苷酸编码含有85-160kD变异范围膜组分蛋白。CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器官定位,可能是通过自身信号传导,促进肿瘤转移多个步骤的完成,故有人称其为肿瘤转移促进基因。变异型的p53、Rb等抑癌基因，以及某些过度表达的生长因子EGF、PDGF等及其受体，都会通过各种间接方式影响肿瘤细胞的侵袭和转移特性。,2.转移抑制基因目前发现的转移抑制基因可能涉及三个方面： 参与细胞重要生理活动调节的基因，如nm23； 基质蛋白水解酶抑制因子基因TI
6、MPs、PAI等； 增加癌细胞免疫原性的基因如MHC等。,（1）nm23基因nm23编码的产物为一种二磷酸核苷激酶(NDPK)，其功能是将磷酸核苷转变成除ATP以外的三磷酸核苷。NDPK是一类广泛存在的酶，它被认为至少参与两个在肿瘤和发育上起重要作用的功能，即微管的聚合解聚和G蛋白介导的信号传导。,（2）BRMS1转移能力低的T24膀胱癌细胞中BRMS1和RhoGDI2表达升高，而其它基因在两种转移潜能不同的细胞系中表达未见差异，提示BRMS1基因表达异常是膀胱癌转移的分子学基础。,粘附因子与肿瘤转移,肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用,包括肿瘤细胞自身之间的连接、肿瘤细胞与
7、其它类型的细胞诸如白细胞和血小板、肿瘤细胞与所接触的毛细血管内皮细胞、内皮下基底膜及血管外器官的实质细胞分子粘附等。,1.细胞与细胞间的粘附 （1）同源细胞间粘附：取决于同类邻近细胞间相同粘连因子的存在,钙连接素系列是此类细胞间粘附的基本物质。 （2）异源细胞间粘附: 肿瘤细胞表面的粘附因子与其它类细胞表面不同粘附因子之间的连接。,2.细胞与细胞外基质的粘附细胞外基质是由邻近细胞局部分泌组成的大分子复合物,主要包括：一是结构成分,由多糖和葡糖胺聚糖共同形成蛋白多糖和纤维蛋白结构;二是粘附成分,由纤维连接素、层粘素和玻璃体结合素组成。细胞与细胞外基质的粘附是通过受体来达到的,肿瘤细胞与细胞外基质
8、的粘附处于一种动态可调节的状态,这对肿瘤细胞的生长和转移有相辅相成的作用。,3.粘附因子的种类和作用 （1）整合素 整合素是跨膜糖蛋白，其、亚单位均具有一个大的胞外N端结构域，通过其折叠内旋的构型改变与特异的配体相结合；其胞内区可与有关的细胞骨架蛋白相连。 整合素不仅是细胞内外蛋白的跨膜连接物，而且还是重要的跨膜传递信号分子。活化的整合素，一旦粘附于细胞外基质（ECM），便会引起整合素的簇集，介导细胞粘附。,（2）钙粘（连接）素(cadherins)是一组钙离子依赖性跨膜糖蛋白，分为E、P和N三种。钙粘素可与微丝和中间丝相连。钙粘素利用其胞外结构中“组-丙-缬（HAV）”序列来识别和介导同种细
9、胞间的粘附反应。,（3）免疫球蛋白类粘附因子这一类分子的细胞外结构中含有免疫球蛋白样折叠，结构上同源，多数介导钙离子依赖性细胞间粘附反应。与肿瘤侵袭和转移有密切关系的有细胞间粘附分子（ICAM-1）、神经粘附分子（NCAM）、血管内皮细胞粘附分子（VCAM）以及癌胚抗原CEA和DCC（deleted in colon cancer ）等。,（4）选择素选择素是已知的细胞粘附分子家族之一，其生理功能是在炎症发生时介导白细胞与血管内皮间的起始粘附。选择素在肿瘤转移的过程中主要是介导肿瘤细胞与血小板及血管内皮间的起始粘附，另外选择素及其配体也可以作为信号分子促进肿瘤的转移。因此，在将来的临床应用中，
10、选择素及其配体可以作为血清诊断标记监控肿瘤及肿瘤转移的发生；通过抑制选择素与其配体的相互作用，或阻断选择素表达的途径防止肿瘤转移。,（5）其他 CD44分子：由于CD44在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用，提示肿瘤细胞表达CD44变异分子可能是为了披上伪装，在转移过程中逃避宿主免疫系统识别而免于被杀伤。 67000层粘连蛋白受体（LN-R） 层粘连蛋白：LN-R在正常细胞中呈极向分布于上皮细胞近基底膜一侧，而在恶性肿瘤细胞中则呈非极向性弥漫分布于整个细胞周围。因此， 67000 LN-R有希望成为一种具有临床诊断意义的人癌细胞恶性表型的标记物。,细胞外基质降解与肿瘤侵袭转移,ECM（包括基底
11、膜）的降解是肿瘤侵袭转移的关键步骤之一。 各种ECM成分的降解需要其特定的蛋白水解酶来完成。正常情况下，蛋白水解酶和蛋白酶抑制剂往往是同时存在的，ECM的降解程度最终取决于蛋白酶的活性以及与蛋白酶抑制剂二者之间的相互作用。 与肿瘤细胞降解ECM有关的蛋白水解酶有四类：丝氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，弹力蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。,1.丝氨酸蛋白酶及其抑制因子 （1） PA PA有u-PA和t-PA两种形式。在肿瘤病理过程中,t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质；u-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程。u-PA的过度表达可作为判断肿瘤恶
12、性度的重要指标。,（2）PAIPAI可特异性抑制PA的活性，因此可在一定程度上影响肿瘤的侵袭和转移。,2.金属蛋白酶（MMP）及其抑制因子降解ECM的MMP是迄今为止发现的与肿瘤侵袭转移关系最为密切的一类蛋白水解酶。尽管MMP基因存在于多种细胞中，但并不持续表达。MMP基因的转录可受到多种因子诱导，佛波酯类肿瘤促进剂，生长因子和癌基因产物等。最近发现MMPl和MMP8基因启动子区域含有一个特异的AP-1结合位点，AP-1是c-fos和c-jun异二聚体构成的转录因子，这个发现提示：c-fos和c-jun基因的激活可直接调节MMP基因的表达。,血管生成和肿瘤转移,无论是原发肿瘤还是继发转移瘤在生
13、长扩散过程中都依赖血管生成。 在肿瘤直径小于2cm时,肿瘤生长缓慢,原发肿瘤仅局部浸润,尚不发生转移,成为所谓的“潜伏期“。只有当肿瘤继续生长直径大于2cm微血管逐渐形成,瘤实体随之迅速增大,进而发生扩散转移。 肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。对黑色素瘤及乳腺瘤的观察中提示,肿瘤微血管数的增多提示预后欠佳。,某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通过促进血管生长大大增加肿瘤转移的几率。 血管生成抑制剂能抑制肿瘤在体内的生长和转移,但在体外培养时不能抑制肿瘤细胞的生长。目前研究应用血管生成抑制剂以达到阻断肿瘤转移已成为一个重要热点。,肿瘤血管生成是一个复杂的过程,
14、一般包括以下步骤: 血管内皮基底膜溶解; 内皮细胞向肿瘤组织迁移; 内皮细胞在迁移前沿增殖; 内皮细胞管道化、分支形成血管环; 形成新的基底膜。 这一复杂过程是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其微环境相互影响的结果。,机体免疫状态与肿瘤转移,肿瘤细胞从发生到转移需具备: 生长增殖; 转移潜能; 免疫脱逸。 三个条件都具备才可能实现转移。参与控制转移的免疫细胞主要有:NK细胞、巨噬细胞、T细胞,阻止肿瘤转移的发展方向,通过对肿瘤转移过程和调控机制的全面了解,有助于探索阻断肿瘤转移的治疗方案,特别是针对转移中的一些关键环节如基因突变、血管生成、粘连等专门设计调节阻断手段,以期达到遏止肿瘤转移的目的。,1.
15、肿瘤转移的基因治疗 从肿瘤基因治疗的策略又可将其分为五大类: 增强宿主抗癌免疫; 恢复或增强抑癌基因的功能; 阻断癌基因; 增强化疗及放射敏感性; 细胞基因杀伤效应。,2.血管生成抑制剂与抗肿瘤转移已发现多种化合物有血管生成抑制活性,包括抗生素、维生素D3衍生物、维甲类、多磺基化合物、肝素类似物及细胞外基质成分等。它们可能通过干扰血管生成的合成和释放,抑制血管生成因子的活性,阻止血管内皮细胞的分裂增殖等方面达到目的。 （1）研究提示PF4可能通过抗血管生长和增加免疫功能来抑制肿瘤转移。,（2）血管生成抑制剂TNP-470AGM-1470,O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇,是从烟曲霉素改造而成的
16、、半人工合成的化合物,可有效地抑制肿瘤的扩散。TNP-470已进入临床II期试验,有希望成为一种较为理想的抗肿瘤增殖和转移的药物。 （3）血小板反应素-1(TSP-1)可能在抑制肿瘤转移起重要作用。TSP-1是多种细胞分泌的糖蛋白,可以抑制血管生长素对各种活性因子的刺激,并且能抑制血管内皮的“爬行“。诱导TSP-1的产生,有希望成为控制肿瘤转移的方法之一。,3.细胞粘附因子抑制剂与抗肿瘤转移粘附因子的调控对肿瘤侵袭和转移起重要作用,据研究蛋白酪氨酸激酶(PTK)作为信号传导活化因子参与了肿瘤细胞与细胞外基质结合以及肿瘤细胞在基质的移动等关键步骤。 （1）PTK的抑制剂Genistein有明显阻止粘附信号的传递。,（2）免疫抑制剂FK506和环孢霉素可抑制整合素（integrin）依赖性粘附,从而阻止结肠癌的扩散转移。 （3）EGFR可阻断钙粘素（Cadherin）的粘附作用增强肿瘤细胞的恶性度,同时也帮助肿瘤细胞与细胞外基质结合。,Thank you!,
