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1、临床病理讨论,北京天坛医院神经内科,硬皮病合并神经系统损害,硬皮病（Scleroderma）是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的、可影响内脏器官的结缔组织疾病。可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病两大临床类型。,概述,局限性硬皮病(Localized Scleroderma)分为硬斑病和线性硬皮病； 系统性硬皮病(Systematic Scleroderma)分为两个亚型：肢端硬化病和弥漫性硬皮病。 此外还可见一些中间型，如局限性硬皮病中的泛化性硬皮病；系统性硬皮病中的CREST综合征（C，皮肤钙质沉着；R，雷诺现象；E，食道受累；S，指硬皮症；T，毛细血管扩张 ）。,概述,局限性
2、硬皮病仅局限于皮肤，表现为界限清楚的斑状或线状硬皮病损，不累及内脏。 系统性硬皮病常可侵及胃肠道、肺、心、肾等多种脏器，预后差，病程呈慢性。,概述,早在19世纪人们首次描述了关于线性硬皮病(Linear Scleroderma)。 其可合并进行性面偏侧萎缩症（Progressive Facial Hemiatrophy , PFHA）。 其在合并面偏侧萎缩症的同时可合并同侧咀嚼肌痉挛。 咀嚼肌痉挛的患者中有40伴有硬皮病，女性多见。合并神经系统损害的患者似乎以女性为多，可能与硬皮病本身就以女性多发有关，但未有明确的统计学资料支持。,概述,线性硬皮病（Linear scleroderma LSc
3、s）属于局限性硬皮病的一种类型。因额顶部皮肤出现线条样硬皮而得名。多见于儿童和青少年。皮肤损害常为单侧，呈线状或带状分布。在头皮和额部有时呈刀劈状。皮肤、皮下组织、肌肉及骨骼逐渐萎缩、凹陷，头发脱落，严重的形成同侧面部偏侧萎缩及同侧舌萎缩。合并神经系统损害时患者可有对侧的癫痫发作和锥体束征，同时存在皮肤损害同侧的颅内钙化灶（以皮层和皮层下为主）及眼部异常。,概述,目前认为面偏侧萎缩症患者的面深部组织萎缩与线性硬皮病患者的皮肤硬化之间有一定区别，但是二者之间有重叠，也可能共同存在。Kim等报道一例37岁女性局灶性硬皮病患者合并面偏侧萎缩症并伴有同侧咀嚼肌痉挛。通过电生理检查和头MRI检查，发现由
4、于面部深层组织改变使三叉神经的运动支局灶性脱髓鞘，造成咀嚼肌异常兴奋而引起痉挛。,流行病学,硬皮病任何年龄均可发病。 局限性者，以儿童和中年发病较多。 系统性者以3050岁好发。 男女比例约1：34。 育龄妇女为发病高峰人群。,病因及发病机制,硬皮病伴有明显的结缔组织和血管异常。病因和发病机理尚不完全清楚。目前推测与免疫异常、血管异常、各种急性和慢性炎症反应、组织代谢异常、遗传和环境等因素有关。 硬皮病合并神经系统损害的病因和发病机制也不清楚，可能与以下几种因素有关：,病因及发病机制,硬皮病是一种自身免疫性疾病。约90患者血清存在自身抗体，如抗核抗体，抗单链DNA抗体。此外患者中，30类风湿因
5、子阳性，66抗平滑肌抗体阳性，50的患者有冷球蛋白血症，47%-87%抗组蛋白抗体阳性。局限性硬皮病患者血清中抗着丝点抗体的阳性率为5096，以上结果均支持该病与自身免疫有关。,病因及发病机制,Stone 对1例27岁女性线性硬皮病合并颅内损害的患者多年随访观察，发现患者CSF寡克隆区带阳性，鞘内24小时IgG合成率升高；脑组织的细菌、原虫、真菌染色均阴性；单纯疱疹病毒、麻疹病毒、E-B病毒的PCR检查均阴性；免疫抑制剂治疗有效；提示颅内病灶可能为是免疫介导的炎症。,病因及发病机制,Naomi报道1例73岁女性局限性硬皮病患者，右侧额顶部皮肤损害合并进行性缺血性卒中，鞘内IgG-AECA（抗内
6、皮细胞抗体）和IgM-AECA明显升高，免疫抑制剂治疗有效，从而提出脑血管损害的发病机制可能与自身免疫有关。,病因及发病机制,Stey报道1例43岁女性硬皮病患者出现亚急性脑病的表现，临床无肺、肾功能障碍和高血压，脑血管造影证实为局灶性脑动脉炎，皮质激素治疗后症状好转。,病因及发病机制,硬皮病合并神经系统损害患者的CSF寡克隆区带阳性，鞘内24小时合成率升高，鞘内IgG-AECA（抗内皮细胞抗体）和IgM-AECA明显升高；免疫抑制剂治疗有效，均提示免疫介导机制在硬皮病合并脑部损害的过程中起作用。,病因及发病机制,血管结构和功能异常： 血管异常增生引起脑部缺血性改变 血管痉挛引起脑部微循环受累
7、 血管内皮细胞受损和血管壁钙化引起血管损害进而造成脑损害,病因及发病机制,炎症反应： Stone报道1例线性硬皮病合并脑部损害患者的脑组织活检，表现以小血管为中心伴有细胞浸润的局灶性炎症过程，无血管壁破坏；呈慢性炎症的改变。其组织学特征与线性硬皮病早期真皮和皮下组织的广泛性炎症表现一致。因此他提出线性硬皮病存在早期的脑部炎症状态，这种炎症可以最终发展导致软脑膜带状硬化，脑实质钙化，脑血管扩张伴神经胶质增生。,组织病理学特征,硬皮病可损害中枢神经系统和周围神经系统。 前者累及脑膜、脑实质和脑内血管； 后者累及周围神经的轴突和髓鞘。,组织病理学特征,脑膜： 硬皮病可累及脑膜，主要表现为脑膜增厚、纤
8、维化和脑膜小血管改变。 有人发现硬皮病患者的硬脑膜增厚伴有脑膜新生血管形成和相应的皮层萎缩。Wolf和Verity发现软脑膜纤维化，皮层变性，不典型的脑膜小血管扭曲。Chung氏等人发现软脑膜呈带状硬化。Wartenberg描述皮肤损害同侧的脑组织灰白质内，血管周围淋巴细胞浸润伴有明显的软脑膜和神经胶质增生。,组织病理学特征,脑实质： 脑实质受累可表现为脑实质的炎症和钙化。 Stone报道线性硬皮病合并脑部损害的脑组织活检，主要表现以小血管为中心伴有细胞浸润的局灶性炎症过程；呈慢性炎症的改变。 Liu报道2例儿童线性硬皮病患者，在皮肤损害同侧存在颅内钙化和灰白质形成异常。,组织病理学特征,脑实
9、质： Chung报道1例女性患者皮肤损害同侧的大脑皮层和皮层下大量钙化灶。 Heron发现颅内钙化与雷诺氏现象明显相关，而雷诺氏现象经常是硬皮病最常见且最早出现的临床表现，因此认为颅内钙化与硬皮病的持续时间有关，这种钙化是脑血管在慢性损伤的反应过程中缓慢出现的。 Nobili认为颅内钙化是由于脑内小动脉的平滑肌细胞坏死后其内含有的大量钙质聚集并沉积在动脉壁所致。,组织病理学特征,脑内血管： 系统性硬皮病患者几乎所有内脏器官都存在小血管结构的改变，而这些小血管结构的改变在脏器损害中起着重要作用，故认为中枢神经系统的血管同样也可能被累及。脑血管的改变以血管炎为主。表现以小血管为中心伴有细胞浸润的局
10、灶性炎症过程，无血管壁破坏。Dubeau报道的病理结果与Stone近似，发现有血管周围炎性细胞浸润。,组织病理学特征,脑内血管： Naoxueguannei和Chung氏等人对2例线性硬皮病患者进行神经病理学检查未发现有脑血管炎症的表现，他认为线性硬皮病类似于Sturge-Weber综合征，是一种由于血管异常增生引起的神经皮肤综合征，而不是如一些人所认为的是胶原性血管疾病的局限性表现。,硬皮病还可引起脑内小血管壁钙化，而这种钙化可能是引起脑实质钙化的基础。Hron 报道2例系统性硬皮病（CREST）患者的尸检，发现以基底节区、海马、齿状核为主的小动脉和细动脉广泛钙化，其中1例患者还累及额叶和小
11、脑的皮层以及乳头体的小动脉壁，但是无神经胶质增生或炎症反应，提出系统性硬皮病引起的脑部损害以脑血管改变为主，而钙化是这种改变的标志。目前血管钙化的原因尚不清楚。,组织病理学特征,周围神经： 硬皮病可累及周围神经，轴突和髓鞘均可累及。Nitta报道2例女性系统性硬皮病患者合并周围神经病变，腓肠神经活检发现轴突变性和髓鞘节段性破坏，粗大的有髓纤维丢失，胶原纤维增多，但无血管炎的表现。电镜下显示轴突变性，髓鞘断裂，毛细血管基底膜多层化。Nitta认为系统性硬皮病引起的单神经病是一种局灶性缺血性神经病，与免疫介导的血管病变有关。,Kim报道一线性硬皮病患者合并面偏侧萎缩症，同时还合并偏侧咀嚼肌痉挛。合
12、并咀嚼肌痉挛的机制不清楚，有些人认为其与三叉神经运动神经根或运动神经核的病变有关。二者的肌电图表现相似也支持这一观点。Kim认为根据临床和电生理检查偏侧咀嚼肌痉挛和面偏侧萎缩是相似的疾病，二者都是由于局灶性脱髓鞘而引起的神经异常兴奋所致。但是神经兴奋的部位和原因不同。面偏侧萎缩症是由于面神经在进入脑干处受血管压迫所致，而偏侧咀嚼肌肌痉挛是由于深层组织改变所致。,临床表现,硬皮病可累及中枢神经系统和周围神经系统 中枢神经系统损害包括颅内炎症（主要为血管炎）、颅内钙化、短暂性脑缺血发作、短暂性全面遗忘症、脑梗死，还可表现为精神错乱、严重的偏头痛、构音障碍、感觉性失语、偏侧痛觉缺失、偏瘫、癫痫全面性
13、发作。,周围神经损害按受损纤维分类可包括感觉性、运动性和自主神经性周围神经病。 按受损神经分类可包括单神经病，如腕管综合征、多发性单神经病。 受损神经以三叉神经最多见，面神经病变也有报道。这种神经病变多为压迫性神经病。,临床表现,此外一些患者存在各种心理疾病，可能部分与脑部器质性病变有关，近期的报道显示基底节钙化的患者常合并有神经心理方面的异常。,辅助检查,免疫学检查：硬皮病患者中有46%-80血清抗核抗体阳性，常呈细斑点型；抗单链DNA（ssDNA）抗体阳性；47%-87%抗组蛋白抗体阳性；25-40%血清类风湿因子阳性；血清免疫球蛋白增高；Scl-70h和ACA特异性较高，被认为是局限性硬
14、皮病的标志性抗体。部分患者CSF寡克隆区带阳性，鞘内IgG-AECA（抗内皮细胞抗体）和IgM-AECA明显升高，鞘内24小时IgG合成率升高。,辅助检查,影像学检查： 头部CT或核磁共振（MRI）检查：可显示单侧胼胝体局灶性梗死，软脑膜肿胀；脑室扩大。合并有脑血管病的患者MRA还发现梗死区供血血管局灶性狭窄，且远端动脉显示不清。,辅助检查,影像学检查： 线性硬皮病合并颅内损害时，头MRI可显示与皮肤损害同侧的脑部损害，可累及大脑半球、基底节、丘脑和小脑。包括皮层增厚，脑组织肿胀，灰白质交界区模糊不清。T1加权像注药后显示病灶强化，T2加权像显示脑灰质以及表层和深层白质内多发的局灶性高信号病灶
15、，且颅内病变的出现消失与临床表现的复发缓解相一致，但是复发时的病灶 不一定出现在皮肤损害同侧。,辅助检查,脑血管造影检查：可显示皮肤损害同侧的血管管径改变；双侧中、小动脉狭窄和血管痉挛；双侧颅内动脉瘤；颈动脉夹层动脉瘤和动静脉畸形。CREST综合征患者脑血管造影可显示动脉呈节段性、对称性的狭窄，表现为血管炎的特征。,辅助检查,电生理检查： Kim等报道局限性硬皮病患者合并面偏侧萎缩症和偏侧咀嚼肌痉挛， 肌电图特征性表现为运动单位电位不规则发放，持续数秒钟至数分钟不等。单个运动单位电位正常，并以高达200Hz的频率放电，肌电图的这种表现与面偏侧萎缩症相似。,辅助检查,神经活检：腓肠神经活检发现轴
16、突和髓鞘节段性变性，粗大的有髓纤维消失，胶原纤维增多，但无血管炎的表现。电镜下显示轴突变性，髓鞘断裂，毛细血管基底膜呈多层化。,诊断标准,硬皮病的诊断标准： 局限性硬皮病可根据典型的皮肤硬化及皮肤活检做出诊断。 系统性硬皮病根据美国风湿学会推荐（1988）的诊断标准如下：,诊断标准,主要标准：近端硬皮病：手指和掌指关节以上皮肤对称性增厚、绷紧和硬化。这类变化可累及整个肢体、面部、颈及躯干（胸和腹部）。 次要标准：手指硬皮病:上述皮肤改变仅限于手指；手指有凹陷性瘢痕或指垫消失；缺血所致的指尖凹陷或指垫组织消失；双侧肺基底纤维化：标准胸片上显示双侧呈线形网状或线性结节状阴影，以肺基底部最为明显；可呈弥漫性斑点或“蜂窝肺”外观。这些改变并非其他原发性肺部疾病所致。,诊断标准,凡具有以上一项主要或二项次要标准者，可诊断为系统性硬皮病。 在确诊硬皮病的基础上，当患者出现神经系统症状和体征时，结合脑脊液免疫学检查、头部影像学检查、肌电图和神经活检可诊断硬皮病合并神经系统损害。,鉴别诊断,当合并神经系统疾病时，应根据病变的不同类型进行相应的鉴别诊断。 颅内炎症时需与多发性硬化、脑炎等疾病鉴别。 合并周围神经病变时，需与其它感染、中毒、代谢、免疫障碍所引起的周围神经病鉴别。,
