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1、新生儿败血症 neonatal septicemia,新生儿1病房2013.10.10,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,病原体侵入新生儿血液循环，并在其中生长、繁殖、产生毒素而造成的全身反应。常见的病原体为细菌，也可为霉菌、病毒或原虫本节主要阐述细菌性败血症,定义,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,病因和发病机制,病原菌感染途径特异性、非特异性免疫功能,病原菌,不同地区和年代而异,我国 最多见 葡萄球菌其次 大肠杆菌等G 杆菌,79例新生儿败血症细菌分布及耐药性分析:共检出病原菌79株，（云南省第一人民医院新生儿科近4年来分离出的79株新生
2、儿败血症）。其中革兰阳性菌70.89%，革兰阴性菌29.11%。排在前五位的细菌分别为表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、肠球菌属、大肠埃希菌及克雷伯菌属。临床儿科杂志 第 31 卷第 3 期 2013 年 3 月,发达国家 B族溶血性链球菌（group Bstreptococcus，GBS）李斯特菌,B族溶血性链球菌,李斯特菌,近年 机会致病菌（表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌等）、产气荚膜梭菌、厌氧菌、耐药菌株有增加趋势,绿脓杆菌,表皮葡萄球菌,克雷伯杆菌,产气荚膜梭菌,厌氧菌,新的致病菌 空肠弯曲菌及幽门螺杆菌等,幽门螺杆菌,空肠弯曲菌,产时感染,产后感染,产前感染,感染途径 产前感染,母菌血
3、症或其它感染 病原菌经胎盘感染胎儿,产道细菌上行,局部绒毛 膜羊膜炎,细菌扩散 至羊膜腔,胎儿吸入污 染的羊水,羊水穿刺消毒不严感染胎儿,感染途径 产后感染,是新生儿败血症的主要病因,皮肤,脐部,消化道,呼吸道,静脉留置针,吸痰,暖箱内水箱中的水,近年极低出生体重 儿存活率明显提高，,医源性感染有增加 趋势,医务人员的手,机械通气,产前、产时感染以大肠埃希菌等肠杆菌为主 产后感染以葡萄球菌和机会致病菌多见,细菌入侵后是否发展为败血症取决于细菌的毒力数量入侵方式入侵时间新生儿当时的免疫状态,特异性、非特异性免疫功能,屏障功能 淋巴结发育不全 补体C3 C5 调理素等含量低 中性粒细胞产生及储备均
4、少 细胞因子能力低下,非特异性免疫功能,屏障功能差,皮肤角质层薄、粘膜柔嫩 易损伤,脐残端未完全闭合细菌易进入血液,皮肤破损,脐残端未完全闭合,血脑屏障功能不全细菌性脑膜炎,呼吸道纤毛运动差,胃液酸度低、胆酸少，杀菌力弱,肠粘膜通透性高，分泌型IgA缺乏呼吸道和消化道感染,淋巴结,缺乏吞噬细菌的过滤作用感染不能局限在局部淋巴结,补 体,C3、C5、调理素等含量低机体对某些细菌抗原调理作用差,产生、储备少，趋化性及粘附性低下吞噬和杀菌能力不足,中性粒细胞的趋化,中性粒细胞,产生粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）、 白细胞介素8等细胞因子能力低下,单核细胞,单核细胞,特异性免疫功能,体液免疫IgG
5、 来自母体，胎龄愈小，含量愈低早产儿更易感染IgM和IgA 不能通过胎盘，新生儿含量低对G- 杆菌易感,未接触特异性抗原T细胞处于nave状态 细胞因子不能有效辅助B细胞、巨 噬细胞、自然杀伤细胞,细胞免疫,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,临床表现,根据发病时间分早发型和晚发型,早期症状、体征不典型 “五不” 反应差、嗜睡（不动） 发热或体温不升 不吃 不哭 体重不增,以下体征高度怀疑败血症,黄疸 有时是唯一表现 肝脾肿大 轻至中度肿大（出现较晚） 出血倾向 休克 其他 呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹呼吸窘迫或暂停、青紫 合并症 肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎化脓性关节炎
6、、骨髓炎,黄疸,正常,黄疸,肝脾肿大,出血倾向、瘀斑,中毒性肠麻痹,呼吸困难,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,新生儿败血症发病隐匿，缺乏特异性表现，其血培养阳性率低，病原菌的分离、培养时间长，使早期诊断受到限制。实验指标为临床提供准确快速的的早期诊断依据。,新生儿败血症的早期感染指标： WBC PLT CRP IL-1或IL-6 前白蛋白 CD64、CD11b,周围血象 白细胞总数 5109/L或20109/L中性粒细胞中杆状核细胞所占比0.2出现中毒颗粒或空泡血小板计数 100109/L,急相蛋白,C反应蛋白（CRP）反应最灵敏感染68h内，860h达高峰作为细菌
7、感染的早期指标 感染控制后迅速评估抗生素疗效和指导抗生素疗程,WBC和CRP是反应感染状况的传统指标，败血症时其升高越明显，往往提示感染程度越重，对败血症的诊断有一定的价值。近年来研究发现，败血症是导致血小板减少的明确危险因素，发生率为49.1%，且新生儿败血症的严重性与PLT之间存在负相关。,新生儿败血症并发血小板减少的原因可能是：细菌感染时血小板非免疫性破坏；血小板对细菌脂多糖 (LPS) 和炎症递质产生反应造成凝集，这种凝聚效应会因血小板和白细胞间相互作用而加强；免疫机制也参与感染诱发血小板减少，约30%的重症感染患者可检测到非持异性血小板相关抗体，这种相关抗体结合血小板表面细菌产物，或
8、结合变异血小板，或形成免疫复合物，导致血小板减少。新生儿败血症时血WBC和CRP水平上升越明显，则细菌感染的可能性越大，而PLT下降水平则不能作为判断病原菌种类的参考指标。,PCT：是一种无激素活性的降钙素前体，正常生理状态下只由甲状腺C细胞合成，在血浆内含量很少。当全身炎症反应和败血症时，PCT可由甲状腺以外组织大量产生，如肝脏中的巨噬细胞、单核细胞，肺和肠道组织的淋巴细胞和神经内分泌细胞。,IL-6：IL-6是一种与多种类型细胞反应的具有广泛生物学效应的细胞因子，可以由免疫细胞主要是单核细胞巨噬细胞、非免疫细胞如内皮细胞或上皮细胞产生。IL-6是宿主早期对炎性反应的重要介质，它在细菌感染入
9、侵机体后几小时达高峰，普通感染时血清IL-6变化很小，只有在重症感染时才有明显升高。,许多研究表明，IL-6变化非常灵敏的反映了革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌引起的新生儿脓毒症情况。另外，IL-6调节肝细胞合成CRP，细菌感染时IL-6更早出现在血液中。研究显示，出生后12 h血浆IL-6检测是诊断新生儿早发性感染的理想指标，出生12 h后IL-6联合CRP测定可能有同样的应用价值。IL-6水平的检测对新生儿感染及脓毒症具有早期诊断的价值，其升高反映了感染的严重程度，与预后也有较好的相关性。,新生儿败血症时血清前白蛋白降低，前白蛋白的检测可能是预测新生儿败血症的敏感性指标。,PA是由肝细胞合成的一
10、种血浆蛋白质，是一个稳定的四聚体，具有重要的生物学活性。其生理功能是运输甲状腺素和维生素A，并具有胸腺激素活性，可促进淋巴细胞成熟来增加机体免疫力。分子质量5 4980ku，半衰期仅1.9天，属快速转运蛋白之一。由于PA半衰期短，只有白蛋白的1121/9，所以是体内蛋白质更新转换的敏感指标。PA可反映肝脏合成和分解代谢的轻微改变，能更早期准确反映肝脏损害的程度。营养状态监测也是一项灵敏指标，为目前国际上评价营养状况和监测营养支持效果的重要指标之一。,除此之外，研究发现在应激、感染、出血、烧伤、妊娠、肿瘤等情况下，血清PA含量也降低。PA是一种非特异性宿主防御物质，可清除感染循环中的有毒代谢产物
11、并被逐渐消耗，所以在急性时相反应中PA可迅速降低。因此PA是一种负急性时相蛋白，可用于鉴别细菌或病毒感染。研究提示成人脓毒血症患者PA明显下降，并且与疾病预后及死亡率相关，其含量变化与免疫功能有一定关系。研究发现新生儿败血症时，血清PA明显降低，随着疾病的好转，PA值很快恢复。而新生儿病毒感染性疾病如上呼吸道感染PA并无相应改变，说明血清PA浓度改变可反映新生儿细菌感染状态。,CD64、CD11b：中性粒细胞CD64、CD11b表达在新生儿败血症诊断中的价值以CD6435MFI，CDllb1300MFI，CRP8mgL为阳性标准，三指标对诊断败血症的灵敏度分别为95.7、82.6、69.6，C
12、D64的特异度95.8、阳性预测值95.6、阴性预测值95.4、约登指数91.5；故粒细胞CD11b、CD64可作为新生儿败血症早期诊断、判断病情的可靠指标。中国实用儿科杂志：2008.1.23.1,CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受体，属免疫球蛋白超家族的成员。CD64识别免疫球蛋白的Fc片段，其表达受细胞因子的调节，起到了连接体液免疫和细胞免疫的桥梁作用。正常情况下，CD64在中性粒细胞表面低水平表达，当受到细菌细胞壁的脂多糖(LPS)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素等因子刺激时，可使CD64在中性粒细胞表面大量表达。CD64表达上调对机体的免疫防御功能十分重要，是中性粒细胞产
13、生吞噬杀菌的早期信号。CD64的表达是新生儿尤其是早产儿严重的细菌感染的一个有效标志。,CD11b是白细胞黏附分子B2整合素一CD11bCDl8的亚单位，与白细胞和内皮细胞的黏附有关。正常情况下，CD11b在中性粒细胞表面低水平表达，贮存在细胞的胞浆颗粒中，当受到细菌脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF-)、白介素一1(IL一1)等刺激时，迅速易位至细胞膜，在细胞表面大量表达。CD11b促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附和跨内皮移行。败血症组CD11b表达明显高于对照组，具有显著差异,其参与败血症炎症反应过程。,细菌培养,应在用抗生素前做严格消毒取血量要足（至少 0.5）已用抗生素者作L型细菌培养疑为肠源
14、性感染者行厌氧菌培养,血培养 是金标准,新生儿败血症与化脑的关系:脑脊液检测可以尽早准确判定新生儿败血症是否并发化脓性脑膜炎，一经确诊的新生儿化脓性脑膜炎应及时给予有效治疗，尽量避免因治疗不当引发出现并发症给患儿带来的严重伤害。化脓性脑膜炎是新生儿败血症常见并发症，该病临床主要特征为：患儿起病急，有发热、呕吐、惊厥或昏迷等症状，脑膜刺激征阳性以及脑脊液呈化脓性改变，也有部分患儿症状特征表现不明显。临床诊断时应注意：(1)所有细菌性败血症均有导致化脓性脑膜炎的可能，最常见为B溶血性链球菌和革兰氏阴性杆菌。,(2)患儿临床上常有反应迟钝、抽搐、尖叫等异常状态，但并无明显颅内高压症状，脑膜刺激征往往
15、呈阴性，常需通过腰穿检查脑脊液确诊。由于新生儿囟门、颅缝尚未闭合，即使中枢神经系统感染引发脑水肿，也不一定会表现呕吐等颅高压的症状，这是因为囟门、颅缝未闭合，可以起到缓冲的作用；(3)新生儿骨骼肌还未发育成熟，抽搐症状临床表现也不明显，一般仅有咀嚼、挥拳、眨眼、蹬腿样动作表现，缺乏经验的儿科医师对于该症状较难辨别。,早期新生儿化脓性脑膜炎临床表现与败血症较难区分，在精神状态、吸奶和哭声等方面均欠佳，体温也表现为不稳定状态，因此凡新生儿败血症者应常规做腰穿术检查脑脊液以便了解有无合并化脓性脑膜炎，避免漏诊。,标本 血、脑脊液和尿方法 对流免疫电泳（CIE）、酶联免疫吸附试 验（ELISA）、乳胶
16、颗粒凝集（LA）基因诊断方法 鉴别病原菌的生物型和血清型 方法 质粒分析、限制性内切酶分析、核酸杂交、聚合酶链式反应（PCR）,病原菌抗原检测,血培养,脑脊液培养,尿培养,其他,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,诊断,定义 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后,治疗,用药原则早用药静脉、联合给药疗程足注意药物毒副作用,抗生素治疗,血培养,两种抗生素静脉、联合,临床疑有败血症,血培养阳性,血培养阴性,根据药敏选择用药药敏不敏感、临床有效暂不换药,病情好转继续治疗57日,疗程至少1014日 有并发症3周,注意药物毒副作用1周 给药次数宜减少，每1224h 给药1次 1周 每812h 给药1次氨基糖甙类抗生素禁止在新生儿期使用,处理严重并发症休克 新鲜血浆或全血每次10ml/kg 多巴胺或多巴酚丁胺清除感染灶纠正酸中毒和低氧血症减轻脑水肿,
