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1、再生障碍性贫血,定义,再生障碍性贫血简称再障系由多种病因引起，以造血干细胞数量减少和质的缺陷为主所致的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，骨髓中无恶性细胞浸润无广泛网硬蛋白纤维增生，临床上以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。,发病情况,国内21省(市)自治区的调查：年发病率为0.7410万人口，明显低于白血病的发病率；慢性再障发病率为0.6010万人口，急性再障为0.1410万人口； 各年龄组均可发病，但以青壮年多见；男性发病率略高于女性。,分类和分型,按病因分类,先天性（甚罕见）：Fanconi贫血 获得性（绝大多数）：原发性（）继发性,按临床表现、血象和骨 髓象不同综合分型,急性
2、 慢性,1987年第四届全国再障学术会议上将 急性再障称重型再障型， 慢性再障后期发生恶化者称重型再障型。,国外按严重 度划分出严重型再障,划分标准须血象具备以下三项中之二项：中性粒细胞绝对值0.5X109，血小板数20X109，网织红细胞纠正值(X患者血细胞比容正常血细胞比容)1；骨髓细胞增生程度低于正常的25。 其中中性粒细胞绝对值0.2X109L者称极重型再障。,病因,继发性再障的发病可能和下列因素有关：,(一)药物,药物是最常见的发病因素。 药物性再障有两种类型：和剂量有关和剂量关系不大,和剂量有关,系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药，此外，无机
3、砷、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。,和剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反 应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见 的有氯霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰 松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺 胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴 唑)、氯磺丙脲等。,药物性再障最常见是由氯霉素引起的。 据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障。,(二)化学毒物,苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定， 苯进入人体易固定于富含脂肪
4、的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物(苯二酚、邻苯二酚)有关，酚类为原浆毒，可直接抑制细胞核分裂。 改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。,(三)电离辐射,X线、线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。,(四)病毒感染,病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0，占再障患者的3.2。 引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80由非甲非乙型肝炎引起，可能为
5、丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。其发病机制仍不清楚。,(五)免疫因素,再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。,(六)遗传因素,Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。 本病HbF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。 10患儿双亲有近亲婚配史。,(七)阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH),PNH和再障关系相当密切，2030PNH可伴有再障，15再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞的疾病。 PNH伴再障及再障伴PNH红细胞，都可称谓再障PNH综合征。,(八)其他因素,罕有病例报
6、告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。 此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。,发病机制,(一)造血干细胞减少或有缺陷,大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制。 种子学说,(二)造血微环境缺陷,基质细胞的功能缺陷也和造血衰竭有关。 土壤学说,(三)再障的免疫发病机制,至少有50再障患者原因不明，应用抗胸腺细胞球蛋白治疗严重型再障，有50病例获得缓解，这部分病例发生造血干细胞质和量的异常很可能是免疫介导的。 破坏学说,再障的骨髓病理病变,主要是造血组织减少，红骨髓总容量减少，代以脂肪组织
7、。 正常成人骨髓造血组织与脂肪组织比例约为1：1，再障时多在2：3以上。造血灶中造血细胞(指粒、红和巨核细胞系统)减少，而“非造血细胞”(指淋巴、浆、组织嗜碱和网状细胞)增多。骨髓中有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生及间质水肿。,临床表现,(一)急性型再障,起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。 病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。 几乎均有出血倾向，60以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。 病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见
8、。 感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。,(二)慢性型再障,起病缓慢，以贫血为首起和主要表现； 出血多限于皮肤粘膜，且不严重； 可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。 若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年， 少数到后期出现急性再障的临床表现，称重型再障型。,实验室检查,(一) 血象,呈全血细胞减少 贫血属正常细胞型，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象， 一般无幼红细胞出现。网织红细胞显著减少。,(二)骨髓象,急性型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤
9、其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多。 慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；如增生良好，晚幼红细胞(炭核)比例常增多，其核不规则分叶状，呈现脱核障碍，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60以上。,(三)骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描,由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一、二次涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。 再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。,诊断
10、和鉴别诊断,再障诊断标准,1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下： 全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 一般无肝脾肿大。 骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。 能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 一般抗贫血药物治疗无效。,鉴别诊断,(一)阵发性睡眠性血红蛋白尿,尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障。 本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，
11、尿中含铁血黄素、糖水试验、Ham试验及蛇毒因子溶血试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，外周血红细胞、中性粒细胞或淋巴细胞CD59和CD55标记率测定等均有助于鉴别。,(二)骨髓增生异常综合征(MDS),MDS分为五型，其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆，尤其是低增生MDS。 MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占2060，骨髓组织切片检查可见“幼稚前体细胞异常定位”(ALIP)现象。,(三)低增生性急性白血病,多见于老年人，病程缓慢或急进，肝、脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞
12、。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。,治 疗,治疗原则,包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。 慢性型一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。 急性型预后差，上述治疗常无效，诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗。,(一)支持疗法,凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除，禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握指征，准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其
13、成功率，尤其不能输家族成员的血。一般以输入浓缩红细胞为妥。严重出血者宜输入浓缩血小板。反复输血者宜应用去铁草酰胺排铁治疗。,(二)雄激素,为治疗慢性再障首选药物。 因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性、严重再障常无效。 慢性再障有一定的疗效，但用药剂量要大，持续时间要长，疗程至少6个月以上。国内报告的有效率为34.981，缓解率1954。 红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。 部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达2550。复发后再用药，仍可有效。,副作用,男性化副作用出现痤疮、毛发增多、声
14、音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水钠潴留。 肝脏毒性反应多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高，严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸，少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌，但停药后可消散。,(三)骨髓移植,是治疗严重型再障的最佳方法，且能达到根治的目的。一旦确诊严重型或极严重型再障，年龄20岁，有HLA配型相符供者，在有条件的医院应首选异基因骨髓移植，移植后长期无病存活率可达6080，但移植需尽早进行，因初诊者常输红细胞和血小板，这样易使受者对献血员次要组织相容性抗原致敏，导致移植排斥发生率升高。,(四)免疫抑制剂,适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。 最常用的是抗胸腺球蛋
15、白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)以及环孢素(CSA) 。 现代强烈免疫抑制治疗严重型再障(指 ALGATG和CSA联合治疗)疗效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有远期并发症，如出现克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。,(五)中医药,治宜补肾为本，兼益气活血。 常用中药为：鹿角胶、仙茅、仙灵脾、黄芪、生熟地、首乌、当归、苁蓉、巴戟、补骨脂、菟丝子、枸杞子、阿胶等。 国内治疗慢性再障常用雄激素合并中医补肾法治疗。,(六)造血细胞因子和联合治疗,再障是造血干细胞疾病引起的贫血，一般剂量是不会取得任何效果，除非大剂量应用。重组人集落刺激因子治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有一
16、定效果，但对改善贫血和血小板减少效果不佳。但造血细胞因子价格昂贵，因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药，如应用ALGATG（抗淋巴/胸腺细胞球蛋白）治疗重型再障，常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若该时合并应用rhG-CSF（重组人类粒系集落刺激因子）可改善早期粒缺，降低病死率。,联合治疗,联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括ALGATG和CSA（环孢素）联合治疗，CSA和雄激素联合治疗等，欧洲血液和骨髓移植组采用ALG、CSA、甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗，对重型再障有效率已提高到82。,预 防,1对造血系统有损害的药物应严格掌握指征，防止滥用。在使用过程要定期观察血象。 2. 对接触损害造血系统毒物或放射性物质的工作者，应加强各种防护措施，定期进行血象检查。 3大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。,
