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1、复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗策略白血病.淋巴瘤 2013-12-30 发表评论 分享多发性骨髓瘤(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病。虽然靶向治疗及干细胞移植的广泛应用，显著提高了 MM 完全缓解(CR)率及延长了总生存期，但 MM 治疗效果难以长期维持。初治 MM 患者即使经过有效的化疗和干细胞移植，仍会复发，并最终进入难治阶段。复发、难治 MM 治疗缓解率低，中位生存期短，严重危害了患者的健康。如何为复发、难治 MM 患者选择合适的治疗方案仍然是一大难题。现就复发、难治 MM 诊疗过程中相关的要点进行阐述。1 复发、难治 MM 的定义及产生机制复发、难治 MM 可分为 3 类：(1) 复发
2、性 MH 是指接受一次及一次以上治疗后出现病情进展，需要进行挽救性治疗的患者；(2) 复发且难治性 MM 是指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗达微小缓解(minor response，MR)后，60 d 内出现疾病进展的患者；(3)原发难治性 MM 是指对初始治疗无反应或反应差的患者。其中复发性 MM 患者最为常见。目前研究显示，残留的骨髓瘤干细胞是 MH 复发的根源，而其生物学改变以及耐药克隆的增加是 MM 耐药的主要原因。同时药物转运障碍、骨髓微环境和克隆性浆细胞相互作用、细胞黏附等因素也在 MM 耐药中发挥重要作用。因此，复发、难治 MM 的治疗关键在于尽可能清除骨髓瘤干细胞，干扰骨
3、髓瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用，从而延缓疾病复发，克服 MM 的耐药性。2 决定复发、难治 MM 治疗方案选择的相关因素为复发、难治 MM 患者选择适合的治疗时机、制定合理的治疗方案、平衡疗效和毒副作用是至关重要的。患者情况与疾病特点都应予以充分考虑。疾病特点包括既往治疗的缓解程度及缓解持续时间、疾病的侵袭性、细胞遗传学异常。患者情况包括既往治疗相关的不良反应、患者的年龄、体力状态、是否有合并疾病。大体上来讲，可将患者分为高危和标危两类。高危 MM 患者病情具有侵袭性，如存在广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血 2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、细胞遗传学异常，既往治疗效果持
4、续时间短，目前治疗效果不佳。对于高危患者，化疗缓解率低，推荐采用 34 种药物进行联合治疗。对于标危患者，推荐选用 l2 种未使用或有效的药物治疗。 21 治疗的目标目前公认 CR 是非移植患者良好预后的预测因子。生命质量(quality of life，QoL)是决定治疗强度及目标的关键因素。对于一般状态好、能耐受强烈治疗的患者，推荐通过大剂量化疗、放疗以及干细胞移植等，达到最大程度的缓解，以获得长期生存。而对于一般情况差、不能耐受强烈治疗的患者，通过姑息治疗控制疾病进展、改善QOL、延长生存期是主要的治疗目标。22 治疗的时机对于复发时开始治疗的时机，目前指南多推荐应在临床复发，而不是生化
5、复发时开始。所谓生化复发是指可检测的生化指标增高但没有临床症状，具体是至少满足以下一项：确认血或尿中 M 蛋白再次出现；与基线值相比，血 M 蛋白升高 25% 且绝对值5 g/L； 24 h 尿 M 蛋白量增加 25%且绝对值增高200 mg；如血、尿 M 蛋白不可测定，血游离轻链(free light chains,FLC)之差升高25%且绝对值1 0mg/dl。而临床复发则是指出现肿瘤负荷增加及终末器官功能不全，如出现新的浆细胞瘤或骨质破坏区，或原有浆细胞瘤或骨质损害增加(长径宽径 50% ，绝对值增加1 cm)，高钙血症11 5 mq/d(2875 mmol/L)，血红蛋白降低 20 g
6、/L，血肌酐1 77 mol/L。如果患者副蛋白包括血、尿 M 蛋白或 FLC 倍增时间1 2 个月)的患者。异基因造血干细胞移植受供者来源限制，仅 1%的复发、难治患者能进行治疗。且有相当比例的患者发展为慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治疗相关毒性，移植相关死亡率高。基于以上状况，NCCN 及 IMWG 仅对高危患者推荐，在设计完善的临床试验中进行异基因造血干细胞移植。33 新型靶向治疗331 免疫调节剂沙利度胺是一种免疫调节药物(1mmunom0dulat0rydrugs ，IMiD) ，除了能直接影响MM 肿瘤细胞，还可靶向作用于骨微环境并刺激机体产生抗骨髓瘤免疫反应。沙利度胺疗
7、效确切，目前数据显示沙利度胺单药治疗复发、难治 MM，30%的患者可获得部分缓解以上的治疗效果，中位生存期可达 14 个月。NCCN 指南建议皮质类固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治疗。沙利度胺与多个细胞毒药物联合方案已被成功用于复发、难治性 H 的治疗。与沙利度胺单药治疗相比，与地塞米松联合治疗缓解率提高了 50%。沙利度胺与持续低剂量的环磷酰胺联合使用也是有效的，64%的患者取得了部分缓解以上的疗效。另有数据显示，沙利度胺与美法仑、美法仑-泼尼松、美法仑-地塞米松、脂质体多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE 或者环磷酰胺-依托泊苷- 地塞米松方案联合使用，均能提高缓解率。NCCN
8、指南现已将沙利度胺分别和地塞米松、DT-PACE 列为 2A 类方案。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南也推荐在使用地塞米松进行化疗的同时，联合使用沙利度胺。 来那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同时维持或提高其生物活性。体外实验证实，来那度胺刺激肿瘤坏死因子 (TNF)分泌的能力是沙利度胺的 50000 倍。在临床期和期试验中，来那度胺作为单药治疗，在中位复发次数为 3 次的患者中有效率为 29%39%。NCCN 指南建议对类固醇激素不耐受的复发、难治 HM 患者给予来那度胺单药治疗。进一步的临床研究比较了来那度胺单药及与联合地塞米松治疗的疗效，结果显示来那度胺联合治疗可
9、显著提高总缓解率，延长生存期。在两组随机临床期研究 MM-009 和 MM-010 中，来那度胺联合地塞米松与地塞米松单药治疗相比，能显著改善复发、难治 MM 的治疗效果，提高总缓解率 (606%比21 9%，P2 年的患者，应考虑 2 次移植；而对于存在高危因素者，同种异基因移植也是一种治疗方案。(2)前期治疗是否包含新药及疗效如何：挽救治疗时推荐使用包含新药的方案。如果一线治疗中包含新药且缓解期长者，可重复前次治疗；如果缓解期短，则考虑更换治疗方案。如果一线治疗中不包含新药，建议复发时选用包含新药的治疗方案。根据新药的种类主要分为 3 类：(1)基于免疫调节剂的治疗方案，如 TD、RD、C
10、TD方案；(2)基于硼替佐米的治疗方案，如 VD、硼替佐米联合 PLD、VTD 方案；(3)基于硼替佐米联合免疫调节剂的治疗方案，如 VMPT 方案等。4 展望目前复发、难治 MM 的治疗仍然是一个挑战。一般在制定治疗策略中主要考虑疾病及患者两方面的相关因素，如既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性、患者年龄、一般状态等。 目前复发、难治 HM 的治疗主要是一个多药联合、含新药的治疗方案。未来复发、难治 MM 治疗的进展有赖于分子生物学、基因组学等基础研究的进展，以及对肿瘤干细胞研究的不断深入。同时临床工作者也应不断探索，改进现有的治疗方法和疗效，减少其不良反应发生。如异基因干细胞移植具有十分诱人的临床应用前景，但目前高移植相关死亡率严重制约了其应用，未来随着基础研究的进步和临床技术的改进，有望逐步解决这一难题，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。关键词： 多发性骨髓瘤 MM 治疗
