《哮喘患儿的糖皮质激素受体与 糖皮质激素治疗课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《哮喘患儿的糖皮质激素受体与 糖皮质激素治疗课件（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,哮 喘 的 研 究 进 展,苏州儿童医院 徐仑,2,定义,支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，当接触多种刺激因素时，气道发生阻塞和气流受限，出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自行缓解。,3,提 纲,1、哮喘的严重性值得关注 2、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据 3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右 4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘 5、注重实效的哮喘治疗原则(GINA) 6、激素治疗中为何会出现激素抵抗 7、2受体激动剂会诱导受体耐受 8、脱敏治疗可以调节Th1/Th2
2、的平衡,4,1、哮喘的严重性值得关注,世界各国哮喘的患病率都有所增加 每年死于哮喘病的人数也有所增加 缺课时间和经济负担也有所增加 巴布亚新几内亚哮喘的患病率几乎为零,5,2、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据,哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病2003年人类基因组序列计划已鉴定出20多个不同染色体与哮喘有关的区域 如 2q14 5q31 32、35 6p 10q 11 12 11q 12q 13q14 16q 17q 20p等被克隆的有3个，20p上的ADAM33、13q14上的PDH11、2q14上的DPP10人GCR基因定位于第5号染色体上，转录时形成两种mRNA2受体的基因编码在第
3、5条染色体q31 q32上 人们发现2受体基因存在着9个突变位点（单核苷酸多态性）免疫调节基因位于第2条染色体q13-q21白三烯合成相关的基因位于10q11 12和5q35上,6,2受体的遗传多态性与哮喘2受体的基因编码在第5条染色体q31 q32上 人们发现2受体基因存在着9个突变位点需要持续口服激素才能控制症状的哮喘患者中75是Arg16而非Gly16纯合子个体夜间哮喘组Arg16Gly等位基因出现的频率显著高于非夜间哮喘组重度哮喘患者尸检肺中发现2RmRNA水平明显下降,7,哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症 参与炎症反应的细胞因子30多个、炎性介质 30多个、粘附分子10多个，参与的
4、细胞有各种炎性细胞和结构细胞哮喘的特征是气道高反应性哮喘形成的气道流速受限是可逆的哮喘形成的气道重塑也是可逆的2受体基因的第16和27编码基因的多态性，与青春期后发作的哮喘有关 激素2受体、激素白三烯调节剂 激素 氨茶碱治疗有关,8,父母一方有哮喘，有25%的孩子以后可发生哮喘父母双方都有哮喘则50%子女有哮喘哮喘可以在任何年龄发生30%病人在1岁时有哮喘症状，多有家属哮喘及其他过敏性疾病史8090% 的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在 45y以前常年发作多于季节性发作？哮喘发生开始的年龄早或晚与哮喘患儿的预后并无明确的关系 长期研究指出50%哮喘患儿在1020岁内症状消失但到成人期还是会有发
5、作的可能,9,3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的,定义：变态反应（过敏反应）即对异己物质的不正常的免疫应答Th1细胞在早期能否保留对IL-4的反应？Th2细胞在早期能否保留对IL-12的反应？取决于细胞因子微环境。这种细胞因子微环境左右着Th1/Th2的漂移情况。所以，以Th1/Th2为中心的免疫应答反应能更准确的反映免疫学致病机理,10,Th1,Th2,炎症,哮喘,Th0,CD3 CD4 细胞,IL-3、GM-CSF、TNF-a IL-2、IFN-r、IL-4、IL-10,IL-4、IL-5、IL-6 IL-9、IL-10、IL-13 GM-CSF、TGF-,IL-2 IFN- TNF
6、-,11,Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内,T 细胞对环境变应原免疫的发展，开始于母体子宫内，导致Th0细胞弱激活，使Th0细胞向Th2 细胞转化。生后，弱激活的Th0细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及Th1/Th2细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在食物变应原的刺激下，导致免疫应答下调，在吸入变应原的刺激下，选择长寿记忆细胞群对正常人（非特应性者）几乎毫无例外的向Th1细胞转化，表明胎内Th2细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情况,12,4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘,喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因素 1、有无特应性的体质过敏试验 2、有无气道高反应性激发试验 3、是否在感染中伴
7、喘病毒感染 4、气道的生理特点2岁以前,13,其生理根据是气道高反应性和气道机械因素都可造成喘息支气管的收缩:大气道（2mm）及小气道（2mm）都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩。运动、吸入自然界中的一些强气味及刺激性气味，都可以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，都要作预防性治疗气道机械因素:新生儿终末细支气管的直径是0.1mm、2岁时为0.14mm、10岁时为0.16mm，而成人则是0.2mm,14,美国Martineze教授从1980年2003年对1200多例小儿进行长达23年的前瞻性研究，在儿童喘息性疾病的危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面取得了极其丰富的信息，
8、特别对儿童喘息的表型作了详尽的描述，对儿童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。Martineze认为，小儿喘息主要有3种表型,15,1.婴幼儿暂时性喘息 2.非过敏性持续性喘息 3.过敏性喘息哮喘,16,1、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就无喘息症状，生后第1年占80以上；第2年占60；第3年占3040属这种类型危险因素:与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸烟和年龄较轻有关喘息的机制:更多的是气道机械因素所致，个体的过敏证据少。支气管及细支气管的粗细同肺功能关系密切,17,2、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，其中40为非过敏性喘息喘息的机制：它与早期RSV的下呼吸道感
9、染有关，某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并随年龄的增长症状逐步缓解，这可能是一种免疫记忆现象，也可能是病毒感染对气道上皮及气道神经组织作用的结果其治疗的重点是抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，口服泼尼松可以显著降低急诊率和住院率,18,3、过敏性喘息即真正意义上的哮喘： 可分为早发性(即3岁前)和晚发性(即3岁后)2种。两类型在6岁时表现对常见吸入过敏原过敏，但早发性的患儿表现为低下的肺功能和最高的IgE滴度危险因素：生后3年内，早发的喘息症状和早期的致敏是和肺功能损伤有关。特应性表现明显、喘息症状持续的患者，应强调及早并坚持长期吸入糖皮质激素,19,过敏性哮喘入选患儿的标准为：在过去
10、1年内有3次以上的喘息发作，加上以下1项主要指标或2项次要指标即可考虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大主要指标：本人有过敏性皮炎史，父母有哮喘史次要指标：有与病毒感染无关的喘息发作史，外周血嗜酸性白细胞增多，有过敏性鼻炎史。 据Martineze统计，符合上述条件者有 34 在613岁时仍有哮喘症状；不具有上述条件者，68在学龄期无哮喘发作,20,婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘,支气管哮喘 胸腺肥大 咳嗽变异性哮喘 误吸(呛奶) 过敏性咳嗽 主动脉压迫 后鼻孔滴流综合征 喉软骨发育不良 胃食道反流 气管支气管软骨发育不良 嗜酸性细胞性支气管炎,21,5、注重实效的哮喘治 GINA方
11、案 （全球哮喘防治的创意）,1、吸入糖皮质激素类药物，以减轻因过敏而产生的气道炎症（治本）2、吸入2受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气道平滑肌收缩（治标）3、口服一种能增加2受体数目的药物，以保证吸入2受体激动剂的疗效（辅助）4、注射一种免疫调节剂，以平衡身体Th1/Th2的免疫功能（治本）5、减敏治疗（先做过敏原试验），以降低机体对过敏原的敏感性（治本）6、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会,22,哮喘阶梯治疗的16字口诀,两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下 一喷激素类药物 辅舒酮、普米克、普米克都保舒利迭、信必可（Symbicort） 一喷受体激动剂 万托林 一吃受体增量剂酮替
12、芬 一注射免疫调节剂斯奇康（调节Th1/Th2平衡） 一减敏治疗（一定按标准进行） 一避免与过敏原接触（靠宣传管理）预防,23,吸入激素类药物吸入2受体激动剂 吸入溴化异丙托品，治疗重症哮喘有非常好的效果（可必特）M受体拮抗剂：溴化异丙托品具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强12倍对支气管平滑肌M受体有较高的选择性不增加痰液的粘度对不能耐受2受体激动剂者尤为适用,24,吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,GCs)是治疗这种炎症并控制哮喘发作十分有效的一线首选药物。其疗效与吸入型糖皮质激素有关; 与激素受体(GCR)有关。因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，还要掌握好使用方法
13、，才能使治疗发挥最大效能,6、激素治疗中为何会出现激素抵抗,25,糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用,激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,胞膜,I-kB增加,NF-kB减少,弥散,结合,转移,结合,转录,诱生,负性GRE-GCS 反应分子,GRE-GCS 反应分子,两个蛋白 GC
14、R-蛋白 能与激素结合,GCR-蛋白 能与DNA结合,三个区 “GCs结合区” “调节区” “DNA结合区”,T1激活区： 一旦与DNA相结合 即被激活,T2激活区： 是GCR信号传导到细胞 核内的重要区域,I型部分抵抗,II型完全抵抗,26,激素抵抗型哮喘的发生及处理激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有0.1%的病人没有效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘(stiroid resistant asthma,SRA)，这种情况与激素受体关系密切。1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为两型 获得型 原发型,27,I型为部分激素抵抗型：是获得性的外周血中GCR-(糖皮质激素受体)数量明显增高
15、GCR-a与DNA的结合明显减少说明GCR-可干扰GCR-a与DNA的结合提示型SRAGCR与DNA的结合下降I 型SRA需要长期大剂量使用GCS才能控制症状II型为完全激素抵抗型：是原发性的结合缺陷II型SRA对GCS治疗完全无效故多数学者主张应尽早停用GCS,28,目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物有白细胞三烯拮抗剂孟鲁斯特和扎鲁斯特氨茶碱色甘酸钠奈多罗米钠免疫球蛋白,29,理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点,特点 高脂溶性，迅速进入细胞 高受体选择性 高受体亲合力并结合持久 高局部抗炎活性 高肝脏首过代谢率 无活性代谢产物,益处 快，迅速起效 好，发挥抗炎好 久，在肺部作用持
16、久 著，临床疗效显著 少，全身副作用少,30,目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：二丙酸倍氯松（BDP,必可酮)布地奈德(BUD,普米克)丙酸氟替卡松(FP,辅舒酮)舒利迭（丙酸氟替卡松125g沙美特罗50g）信必可（布地奈德80g福莫特罗4.5g）,31,三种常用吸入型糖皮质激素特性比较,比 较 二丙酸倍氯米松(BDP必可酮） 布地奈德(BUD普米克) 丙酸氟替卡松(FP辅舒酮) 受体亲和力 低=bud的1/23,fp的1/45 高 介于bdp/fp之间 高 于BDP/BUD 肺内沉积率 低于BUD/FP 高 低于BUD 水溶性 低为0.1mg/L 高为14mg/L 极低只有0.04mg/L t1/2 短 2.8h 长 结合物18h 中 14.4h 粘膜结合力 结合少滞留时间短 结合多滞留时间长 浓度低结合少 局部抗炎作用 较BUD/FP弱 较BDP强较FP弱 强于BDP/BUD 生物利用度 20%,易入循环 6-10%,较少进入循环 约16% 清除速率 低,仅0.18L/min 高,约为1.4L/min 较高,约为1.4L/min 分布容积 1.3L/kg 2.7L/kg 3.18L/kg,
