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1、1,北京大学医学部Peking University Health Science Center,乙型肝炎流行病学,微生物学系,庄辉,2,全球 HBV感染情况,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,全球约1/2人口生活在HBV高流行区,全球60亿人口,20亿人证明 有HBV感染,34亿人为 HBV慢性感染,25%40% 死于 肝硬化和肝癌,每年因乙肝死亡75万例,3,2002年中国前10位传染病发病数,病毒性肝炎 结核病 腹泻病 淋病 麻疹 伤寒 梅毒 疟疾 肾综合征出血热 猩红热,658 185 5
2、00 181 454 595 159 42258 34154 06453 42032 97731 37114 369,2002年中国卫生统计报告,123456789 10,传染病,每年发病数,4,全球既往HBV感染的地区分布,慢性感染流行率, 8%,2%7%, 2%,主要感染年龄,幼儿期,围产期和幼儿期,成人,既往感染流行率,40%90%,16%55%,4%15%,CDC 1991,中,低,高,5,HBV流行率地区分布,江西,山西,重庆,HBsAg流行率,黑龙江,吉林,辽宁,内蒙古,北京,天津,河北,山东,江苏,上海,浙江,台湾,福建,广东,海南,广西,云南,贵州,四川,西藏,新疆,青海,甘肃
3、,宁夏,陕西,河南,湖北,湖南,安徽,19921995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查, 8%,2%7%, 2%,中,低,高,6,此两个图均为10年前资料最近资料表明，此两图过于简单人口流动增加HBV疫苗免疫社会经济状况改善：家庭内传播减少，医疗服务 增多生活方式改变：水平传播增加(如IV注射毒品、医源性传播和性传播)对乙肝的各种治疗药物和方法：HBV变异株出现,但近年来乙肝流行病学已发生改变:,7,1.传播途径发生改变,由于新生儿 HBV 计划免疫，母婴传播比例下降但医源性传播、性传播及肠道外传播 (如静脉内注射毒品等)明显上升,全球每年因不安全注射所致疾病,HBV HCV HIV,32%
4、40% 5%,22,500,0002,700,00098,000,不安全注射所 致感染人数,占所有新感染%,Source: CDC and WHO, unpublished data,疾病,9,世界银行项目7:中国安全注射 (一人一针注射)率,1999,1996,省份,云南 山西 湖北 广西 贵州 陕西 甘肃 河北 河南 新疆 合计,6% 18% 20%9%1% 14% 25% 29% 45% 12% 18%,50% 70% 72% 38% 65% 49% 60% 91% 94% 45% 63%,李艺新等. 中国计划免疫 2002; 8:341344,10,58%HBeAg(+),89%HBe
5、Ag (),11%HBeAg (+),42%HBeAg (),2. HBeAg()肝炎增多：意大利资料,19751985年538例,1997年718例,Ital J Gastroenterol 1991; 23:111-115,J Hepatol 2003; 39:1036-1041,11,HBeAg () 慢性乙型肝炎的临床意义,中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大与年龄相关：患者年龄较大疾病自发或持续减轻极少发生何时停药难以确定治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短,12,如儿童时期发生HBeAg()肝炎,家庭内感染率高肠道外暴露率低急性肝炎发生率低HBeAg阳性率低
6、,13,HBeAg () 慢性乙型肝炎比例,Funk ML, et al. J Viral Hep 2002; 9:52-61,0,5,10,15,20,25,30,35,地中海 地区,亚太 地区,美国和 北欧,慢性乙肝病人%,HBeAg ()慢性乙肝,前C终止密码子变异株,14,亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例,在亚洲平均50% 的 HBeAg阴性慢乙型肝炎病人存在前C区突变,19%,21%,16%,印度,中国大陆,日本,11%,中国香港,中国台湾,20%,15,HBeAg () 慢性乙肝流行率升高的原因,持续免疫压力可导致突变株选择长期治疗也可导致病毒变异前C和C启动子变异可
7、能是HBV复制特点检测方法的灵敏度提高,全球HBV疫苗常规接种情况，2002,是,否,3. HBV感染和肝癌发病下降,17,0,50,000,100,000,150,000,200,000,250,000,300,000,350,000,400,000,450,000,Total,Chronic,Acute,死亡数,77 %,总数,慢性,急性,未接种 接种,WPRO: HBV疫苗接种对 乙型肝炎预期死亡率的影响,18,乙型肝炎疫苗免疫效果评价,省份 HBsAg +(%) 保护率(%) 95% 可信限疫苗组 对照组*(n=6358) (n=9978)河北 1.5 10.6 85.5 79.391
8、.8湖南 1.4 17.3 91.7 87.495.9广东 1.2 16.6 92.7 88.796.7广西 1.1 16.8 93.7 89.997.6上海 0.3 11.6 97.1 94.699.6北京 0.3 4.7 93.6 92.694.7合计 1.1 15.8 93.0 92.194.0,* 疫苗接种前 夏国良，等. 中国实验和临床病毒学杂志1995; 9(增刊):2428,19,北京市1990-2001年乙型肝炎发病率,年份,乙型肝炎发病率 (/10万),04 岁 儿童,59 岁 儿童,全人群,龚晓红，等. 中华流行病学杂志， 2004，25(5) (刊印中),20.512.7
9、3.71.51.71.50.4,18.612.54.92.22.82.50.8,22.122.720.215.716.419.316.2,1990 1992 1994 1996 1998 2000 2001,20,不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万),年龄 (岁),10 20 30 40 50 60,人口数,1969-1988,肝癌死亡数 (死亡率),肝癌死亡数 (死亡率),人口数,下降 倍数,1996-2001,1585 365836 197615 279530 998388 921456 126,484 390 415 159 261 755 194 943 159 779 190 5
10、43,2( 0.4)53(12.8) 154(58.8) 162(83.1) 145(90.8) 118(61.9),91( 5.7) 438( 52.4) 807(131.2) 758(142.8) 469(120.6) 265( 58.1),14.34.12.21.71.30.9,李荣成, 等. 中华流行病学杂志， 2004，25(5) (刊印中),21,Lin HH, et al. J Med Virol 2003; 69:4714. Chang MH, et al. N Engl J Med 1997; 336:1855-1859,Average annual incidence of
11、 HCC in children aged 614 years (per 100,000),19861990,0.57,19811986,0.7,19901994,0.36,1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040,HBsAg carriage,Chronic hepatitis,Cirrhosis and HCC,HBV vaccination programme launched in 1984,乙肝疫苗接种对台湾HBV感染的影响,22,1978,1982,1986,1990,1994,1998,0,5000,10000,15000,20000,25000,30
12、000,病例,HBV疫苗批准,同性恋者感染下降,IV毒瘾者感染下降,19782000年美国HBV感染,年,23,HBV突变率高的原因:,HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率病毒复制率高(每天产生101112新的病毒颗粒)前C区突变株选择与HBV基因型有关,4. HBV变异株增加,24,HBV 病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒形态,25,HBV 基因组结构示意图,26,部分双链,肝细胞膜,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),(-),DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的,前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg囊膜,抗原成分,翻译,有感染性的HBV毒粒,核苷类药物作用位点,HBV复制示意图,27,X,S区、前S区的变异,S基因“a”决定簇 G 145 R 变异，与抗-HBs 的亲和力降低,28,M,W,I,E,D,F,Y,M,S,195,196,I,198,210,158,164,99,121,124,137,138,139,107,149,147,G,D,-S-S-,S-S,
