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1、SLE与妊娠,能否生育关系家庭幸福,妊娠是患者及家属最关心的问题之一,狼疮患者多为生育期女性,SLE与妊娠,美国狼疮患者每年大约有4500人次妊娠,因为患狼疮疾病而被抛弃者屡见不鲜,狼疮妊娠处理的好坏关系到患者本人的生命安危及下一代的健康,也是医生最常被问及的问题,是摆在医生面前的巨大挑战,内容概要,SLE患者具有生育能力吗？,SLE妊娠管理,1,3,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE与妊娠相互作用,2,狼疮患者存在各种月经异常,SLE患者LH,FSH与正常人无异,狼疮患者LH ,FSH,雌激素与正常人群无异，说明狼疮患者卵泡能够正常发育，具备生殖能力 孕激素水平:活动期患者非活动
2、期患者正常人群,LH,FSH,孕激素,CTX应用与卵巢早衰相关 机制1 CTX抑制颗粒细胞存活，后者为卵泡发育提供适宜环境 机制2 CTX直接抑制卵泡细胞生长 相关危险因素 CTX累积剂量 剂量越大，卵巢早衰风险越大 开始应用时年龄 年龄越大，越接近绝经期，风险越大 甲状腺功能(TSH增高)与卵巢早衰有关,狼疮患者卵巢早衰的原因,新型免疫抑制剂MMF减少卵巢早衰风险,停经,Favor MMF,Favor CTX,SLE病人可出现月经异常，但具备生育能力 药物与SLE患者卵巢功能衰竭密切相关，CTX累积用量、病程、治疗开始年龄是独立危险因素 新型药物可最大限度保留SLE患者卵巢功能,总结,新药问
3、世将使更多狼疮患者拥有生儿育女的机会,内容概要,SLE与妊娠相互作用,SLE妊娠管理,2,3,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,妊娠增加SLE复发活动风险,妊娠任何时期 至产后半年,狼疮活动风险增加2-3倍,50%患者出现明显的病情活动,大多数为轻中度活动,只有15-30%为重度活动,妊娠期SLE复发活动的主要表现形式,Less,More,皮肤表现（25-90%）,血液系统病变（10%-40%） 血小板减少最常见,关节炎（20%）,狼疮肾炎（4%-30%）,妊娠使狼疮肾炎活动性增加,LN活动,多为轻度且可逆,孕时有肾功能损害更容易出现 高血压及持续的肾功能
4、损害,LN病史是孕期LN活动的危险因素 危险性达20%-30%,孕期任何时间及产后半年均有 LN活动可能性,妊娠为何使SLE病情活动,E3,孕酮,Th1,Th2,IL-12,IL-4,Th1,雌激素,1,孕激素水平： 活动性狼疮非活动狼疮 正常人,2,活动性狼疮,孕初活化的 淋巴细胞对雌激素导致的 Th2细胞因子更加敏感， 更易活化 因此,活动性狼疮更易 出现病情加重,这也是SLE 患者必须病情完全稳定后 才能妊娠的原因之一。,妊娠期间狼疮活动的预测因素,有反复复发活动病史,孕前病情活动者，孕期内病情加重风险增加7.25倍,孕前半年内(包括怀孕时)病情活动,停用羟氯喹,停用羟氯喹是妊娠狼疮活动
5、的危险因素之一,PEA：医生评价的疾病活动性,妊娠导致SLE病情活动 雌孕激素的剧烈变化、免疫系统的异常与之相关,小结,狼疮活动导致异常妊娠风险增加,狼疮妊娠丢失的风险因素,孕早期出现蛋白尿,孕早期出现血小板减少,孕早期出现高血压,各为独立危险因素 任一危险因素均使妊娠丢失发生率增加30%-40%,妊娠丢失 流产率 与一般人群无异 死产率 非活动患者3倍,狼疮活动 （尤其孕早期）,抗磷脂综合征,早产的风险因素,早产的原因,孕前及孕中出现病情活动 大剂量糖皮质激素 高血压 雷诺现象 病情活动包括： 临床活动 血清学活动 ds-DNA抗体滴度增高 补体降低,*胎膜早破（主要原因） *子痫前期 *胎
6、盘功能减退 狼疮患者孕激素水平低 可能使子宫平滑肌兴奋 性增强导致宫缩提前 部分早产为医源性早产 目的是保护母婴健康,危险因子,子痫前期高危因素,首次妊娠,病情活动,ds-DNA或RNP抗体阳性,低补体血症,狼疮肾炎,既往子痫前期史,肥胖,高血压,可致：卒中，早产，甚至死亡,妊娠中晚期 出现高血压 和蛋白尿， 可发展为子痫,狼疮肾炎活动是妊娠禁忌症,LN增加妊娠丢失,LN增加狼疮活动风险,LN增加子痫前期风险,LN使子痫前期提前发生,推荐 1.LN缓解6个月 以上方可妊娠 2.孕期应密切监 测LN是否活动,如何解读相关实验室指标,血液系统异常,尿检异常,补体,Ds-DNA,ESR及CRP,贫血
7、: 1.轻度,稀释性 2.溶血性,活动 或HELLP 血小板减少 1.狼疮活动 2.HELLP 3.重度子痫前期,尿蛋白: 1,伴有活动性尿沉渣 为LN活动 2,逐日增加产后很快 减少提示妊高症 3,伴有免疫学异 常提示LN活动 （低补体,双链coomb） 4,伴PLT减少不能鉴别 LN活动或妊高症 5,肝酶,尿酸升高 多见于妊高症,1,升高提示 疾病活动， 尤其LN活动 2,不能预测 妊娠结局 3,阳性伴疾 病活动使围 生期死亡率 增加4-6倍， 足月妊娠 降低2-3倍,1,ESR极不可靠 所有孕妇均升高 2,CRP或许更能 反应全身炎症 妊娠SLE疾病复 发活动与CRP关 系尚未系统验证,
8、妊娠多升高 SLE活动多降低 但是: 1,单纯补体低不 提示疾病活动 2,狼疮活动伴 低补体使妊娠 丢失及早产风险 增加3-5倍,妊娠并发症-类似于狼疮活动的表现,SLE病情活动导致多种不良妊娠 鉴别SLE病情活动尤其是LN与子痫前期十分重要 但是有时十分困难,小结,内容概要,SLE妊娠管理,SLE与妊娠相互作用,3,2,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,无重要脏器受累 病情稳定至少半年以上 强的松用量10mg/d 停用各种妊娠期禁用的免疫抑制剂半年以上 肾功能正常 尿蛋白阴性（24小时尿蛋白0.5g） 抗磷脂抗体转阴3个月以上,SLE患者妊娠时机选择,与
9、风湿科专科医师充分沟通 完善体格检查、血压测定 行化验检查 血常规 尿常规及尿沉渣 肝肾功能 24h尿蛋白定量 补体水平 ANA谱(包括ds-DNA,ENA) 抗磷脂抗体谱（PT,APTT,ACL,b2-GP1,LA）,SLE患者妊娠前的准备,对于稳定的非孕患者，3个月随访1次 妊娠患者 20周前： 4-6周随访1次 20-28周: 2周随访1次 28周-分娩： 每周随访1次,SLE患者孕期应加强随访,随访内容 内科病史询问 详细的体检（包括测量血压） 实验室检查 全血计数、尿常规及尿沉渣 24h尿蛋白定量 肝肾功能、尿酸 补体、ds-DNA、抗磷脂抗体等,如何预防病情活动,尽可能推迟妊娠时间
10、 严格把握妊娠适应症 按计划随访、严密观察 继续服用妊娠期允许的药物，不应停用(eg,HCQ),无活动者不需要处理，按计划随诊 轻度活动者，低剂量糖皮质激素维持（20mg/d） 副作用有高血压及糖尿病,唇裂风险增加2倍(2/1000) 中度活动者，较高剂量皮质激素，甚至冲击剂量。其他选择包括静脉丙种球蛋白，对血液系统和狼疮肾炎有效 对于病情难以控制，近期又不能期待生产者当终止妊娠。,SLE妊娠期病情控制,孕满37周，病情稳定或仅轻度活动五阴道分娩禁忌症，可阴道分娩 孕37周前出现病情活动时，应全面评估病情及胎儿情况，适当增加糖皮质激素用量。 若病情控制，应尽可能延长孕周，提前剖宫产 若病情不易
11、控制甚至需加免疫抑制剂，当立即终止妊娠。方式为剖宫产。可应用地塞米松促进胎肺成熟。 若狼疮重度活动，且孕周尚小，胎儿存活性小，应以母体为重，可考虑引产。,终止妊娠的方式选择,NSAIDs 早中期可继续使用非选择性NSAIDs 动物实验:膈疝、室间隔缺损 大规模数据分析：阿司匹林和非选择性COX抑制剂不增加畸形发生率 糖皮质激素 应使用最小剂量 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙在胎盘可被代谢。 倍他米松、地塞米松则不能代谢而进入胎儿体内 泼尼松10mg/d,子痫前期、妊高症、糖尿病、感染、胎膜早破风险增加 大剂量致新生儿白内障及肾上腺抑制 长期使用糖皮质激素者分娩时应予应急剂量的氢考。 环孢素 可使用
12、最低有效剂量（I级） 生物制剂 TNF及CD20在妊娠期安全数据缺乏，故推荐妊娠前停用。,妊娠期用药注意事项（1）,氯喹及羟氯喹 每日氯喹250mg或羟氯喹200-400mg不增加畸形发生，能够降低疾病活动度。 CTX和MTX 致畸风险大，孕期应禁用。停药3个月可妊娠。妊娠前用CTX不增加胎儿畸形及流产发生率。 来氟米特 禁用。因存在肝肠循环，其排泄需2年，服用考来烯胺可缩短至6月。 硫唑嘌呤 超过2mg/kg*d，胎儿可出现一过性无症状性染色体异常，一过性淋巴细胞减少，严重骨髓抑制 孕期可用，但不应超过2mg/kg*d。 吗替麦考酚酯 致畸风险大，禁用。孕前至少6周停药。,妊娠期用药注意事项
13、（2）,糖皮质激素 乳汁中分泌量很小，故泼尼松中等剂量安全。若剂量40mg/d,推荐服药4小时后哺乳。 NSAIDs及氯喹、羟氯喹乳汁中含量小，哺乳无明确不良反应。 CTX可经乳汁分泌 不推荐哺乳期使用。 MTX，AZA，CsA 安全性未达成共识。 LEF，MMF及生物制剂 在哺乳期的影响不明确。,哺乳期用药注意事项,合并高血压者妊娠前必须停用ACEI及ARB 若一直服用噻嗪类利尿剂，不必停用 避免袢利尿剂，可致胎盘血流不足。 非孕患者降压目标：120/80mmHg 妊娠期SLE患者：140/90mmHg 降压药首选：拉贝洛尔,控制妊娠期高血压,内容概要,新生儿狼疮综合征,SLE与妊娠相互作用
14、,4,2,SLE妊娠管理,3,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,新生儿狼疮综合征-SSA,SSB的罪过,被动传输的自身免疫性疾病， 与母体SSA、SSB密切相关 累及多个器官：心脏、皮肤、血液,定义,心脏:先天性房室传导阻滞,严重影响胎儿预后 皮肤:狼疮样皮损 常产后6-8周消失 血液:一过性血细胞减少 暂时性狼疮综合征,临床表现,颊部红斑 盘状或环状皮损,新生儿狼疮综合征-皮损,新生儿狼疮综合征-CAVB,母体SSA或SSB阳性,孕16周后开始经过胎盘进入胎儿体内,结合传导系及心肌,I度-III度房室传导阻滞,出生前、出生时或出生后0-27天内诊断 的房室传导阻滞,常发生于孕
15、16-24周.,定义,SSA,SSB阳性,胎儿发生CAVB风险为2% 有过CAVB，再次妊娠出现CAVB风险增至15%,新生儿狼疮综合征-CAVB,所有CTD患者产前均应查SSA及SSB 弱阳性则为高危患者,筛查 高危患者,建议： 1.孕16-26周每周查一次胎儿心脏彩超 2.孕26-32周每2周查一次胎儿心脏彩超 3.有学者认为胎儿心电图(FKCG)较彩超更敏感,密切随访,一旦发现，立即治疗。IVIG效果不肯定,新生儿狼疮综合征-CAVB,口服地米4mg/d至分娩,I度,II度, II-III度,持续6w无改善 或进展至III度,渐停,III度2周,口服地米4mg/d*6w,转为II度或更好
16、,至分娩 无变化渐停,III度2周,不应再积极治疗,应每周查心脏彩超,合并心肌炎 心衰、水肿,口服地米4mg/d 直至改善,新生儿狼疮综合征-CAVB,HR50-55bpm,b受体激动剂,特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max 30mg/d 沙丁胺醇10mg q8h,Max 40mg/d,评价,一般能够增加HR5-10bpm,副作用：颤抖、心悸、出汗 多可耐受逐渐适应 合并糖尿病、高血压、甲亢、癫痫史 快速心律失常的母亲应禁用,内容概要,抗磷脂综合症,SLE与妊娠相互作用,5,2,SLE妊娠管理,3,新生儿狼疮综合征,4,SLE患者具有生育能力吗？,1,抗磷脂综合征,APS增加异常妊娠风险,合并APS者妊娠禁忌症,合并APS者妊娠处理建议,小剂量：75-81mg/d 妊娠前即开始服用 预产期前3周停止服用 产后立即使用 终生服用,阿司匹林使用要点,确诊妊娠，立即使用 分娩前4周停用低分子肝素，改用普通肝素 普通肝素一直使用到分娩或剖宫产术前8小时 分娩后或术后12小时恢复肝素使用，直至分娩后6周 需终生抗凝者恢复华法林使用 普通肝素具有阻断补体激活的作用,因此有抗炎作用 有发生肝素相关性血小板减少的风险 剂量：普通肝素：5000U，bid,皮下注射 低分子肝素：5000U，qd，皮下注射,
