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1、 1 附件 1中药新药临床研究一般原则一、概述依据药品注册管理办法，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。本指导原则是在 2002 年中药新药临床研究指导原则（试行）的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在
2、启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段 2 性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及
3、临床价值在风险/受益评估中的重要性。本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。二、伦理学及受试者的保护尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理学的基本原则。 3 中药新药临床试验的设计与实施应符合赫尔辛基宣言等国际公
4、认的伦理原则，同时要符合我国药品注册相关法规、 药物临床试验质量管理规范和药物临床试验伦理审查工作指导原则等相关伦理要求。鉴于中医药的特点，中药新药临床试验伦理尚需要关注如下问题：药物组方与主治中医证候的方证相应问题；当中药与化学药物联合应用时，药物间相互作用所可能产生的安全性问题；有毒药材或长期临床使用的安全性问题等。三、中药新药临床试验的特点中药新药的研制是基于中医药理论和临床实践，中医证候的观察和疗效评价是中药新药临床试验的重要内容之一。中医证候既是目标适应症的纳入标准，同时也是疗效评价的指标。中医证候的疗效评价方法应具有科学性，所获得的临床受益应具有公认的临床价值。主治为病证结合的中药
5、新药临床试验，主要疗效指标应选择临床结局指标或公认的替代指标。主要疗效指标如为改善症状、体征或疾病状态，提高患者生存质量，其临床价值应是公认的，并且应对疾病的临床转归无不利的影响。中药新药临床试验需充分关注证候转化对药物有效性、安全性评价的影响。中药复方制剂需注意方证相应，并针对预先拟定的中医证 4 候进行评价。中药有效成份、有效部位制剂等需进行中医证候探索性研究，为期中医证候的确证性研究提供依据。四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制以注册为目的的新药临床试验应当是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模临床试验结果，为后续更大规模的、目的性更强的临床试验提供重要信息，用以
6、进一步判断药物的临床价值和安全性风险。为了更好地降低药物研发风险，申请人在研发早期需根据药物的特点、立题依据及非临床研究的结果，拟定目标适应症的疾病发生发展演变规律，确定药物的临床定位、预期的临床价值和使用方法等，据此制定适宜的临床试验计划。申请人还应该意识到，药物无效或存在安全性问题，未必在临床前的研究阶段即显现出来。因此，即使进入临床试验阶段的药物能否成为上市的新药仍有待科学的临床研究与评价。药物临床试验计划通常包括不同阶段及试验目的的临床试验方案，在每个阶段均需进行研发风险评估，包括临床定位是否准确、临床试验设计是否科学可行、临床试验质量控制是否良好等，并对计划适时作出调整，以规避药物研
7、发风险。（一）药物的临床定位临床定位是指中药新药在拟定目标适应症中预期的治疗作用，该作用应具有公认的临床价值。客观、恰当的临床定位可以 5 降低药物的研发风险。确定药物的临床定位需考虑：适应症疾病发生发展演变规律；适应症疾病现阶段医学进展，所能达到的治疗水平，中医药目前在目标适应症治疗中的作用和地位及药物潜在的临床价值；需明确是治疗用药还是预防用药，是影响疾病进程还是改善症状，是联合现有治疗方法还是单独使用等。（二）临床试验设计方法的科学性在中药新药确证性临床试验设计中，主要疗效指标必须明确，如果主要疗效指标不明确或者试验结束后才确定或更换主要疗效指标都会带来有效性评价的问题。主要疗效指标如采
8、用替代指标，应预先设定，且应被广泛认可。在进行等效性或非劣效性试验时，非劣效或等效“界值”的确定应有充分的依据，如果依据不足，将可能无法证明药物的有效性。对临床需要长期或反复使用的药物，应有足够的样本量及药物的暴露时间和暴露剂量，以充分观察药物的安全性。（三）早期探索性临床试验加强早期探索性临床试验的研究，将有助于及时评估临床定位是否恰当、临床受益大小、给药剂量和疗程的合理性、预期或非预期不良反应严重程度和发生率等方面是否存在问题，以降低后期研发风险。 6 （四）临床试验质量控制临床试验设计与实施过程应考虑到临床试验质量控制不佳所带来的研发风险。诸如临床试验预先未设计导入期，对关键实验室检查指
9、标未预先建立一致性检测要求；未按随机要求入组，未按规定使用合并用药，研究者对疗效观测指标测量方法的培训欠缺等，均将影响临床试验质量，导致临床试验结果不能支持其有效性、安全性评价。五、风险/受益评估风险/受益评估，一般是指受试者使用受试药物以后所能获得的治疗方面的受益与所承担的风险之间平衡的把握，应该充分考虑临床价值在风险/受益评估中的重要性，以评价其是否具有上市价值。受益主要体现在所治疗疾病的病情程度的改善，疾病持续时间的缩短，生命维持时间的延长和生存质量的提高等方面。风险主要包括不良反应的类型、严重程度、持续时间及发生频率等。（一）开展风险/受益评估的要求1完整的数据库临床试验的安全性数据库
10、越大、越全面，发现严重不良事件/不良反应的可能性就越大。风险/受益评估至少应具备一个科学 7 的、大小合理的、完整的、可供评价的安全性数据库。安全性数据库的合理大小取决于诸多因素，如中药新药的创新程度、现有治疗药物的情况及与其相比的安全性，治疗的目标适应症人群受益程度、疗程长短等。2合理的对照合理的对照能够获取比较性的疗效和安全性数据，有助于分析药物疗效和不良反应是药物所致还是由于其他因素所致。采用安慰剂对照不仅可以了解药物的“绝对”疗效，便于清晰地评价安全性（区分药物本身所致不良反应以及来自潜在疾病或并发疾病的不良反应等），还可以检测试验本身的灵敏度。采用阳性药物对照有助于获得伦理学的批准，
11、可获得中药新药与已上市公认有效药物的“相对”有效性和安全性。采用安慰剂和阳性药物对照的三臂试验设计具备许多优点，不仅可以获得药物的“绝对”疗效以及试验检测灵敏度的内部证据，还可以同时进行与阳性药物疗效等方面的对比研究。在符合伦理学的前提下，应有安慰剂对照的临床试验数据，以进行风险/受益评估。采用三臂试验设计的临床试验数据，则有助于判断临床价值，以获得更好的支持上市的证据。3足够的随访 8 应对所有的受试者访视到试验结束，必要时甚至随访到试验结束之后。特别是在需要长期治疗的研究中，足够长时间的随访对确定其安全性非常关键。随访应包括脱落病例及因达到了观测的主要结局而提前完成研究的受试者。随访的持续
12、时间需要根据药物的具体情况而定。4查实退出研究的原因不论是研究者决定的退出还是受试者决定的退出，都应查明退出的原因，尤其关注是否因为存在安全性问题。应对因安全性问题而退出者持续随访到不良事件完全消除或稳定（医学上认为可以停止观察）为止，并在研究病历和病例报告表中记录随访数据。对研究过程中受试者出现异常的实验室数值，即使尚未达到规定的不良事件的程度，也应当全面收集相关信息，并加以记录和必要的随访。应当要求退出研究的受试者继续提供有关信息，以判断是否为严重或显著安全性问题，否则将影响对药物安全性的科学评价。（二）风险/受益评估重点 针对所完成临床试验的有效性、安全性数据，需整体评价是否具备风险/受
13、益评估的条件，在此基础上方可进行风险/受益评估。临床试验总结报告中应提供风险/受益评估的分析与结论。1风险评估重点 9 对各期临床试验过程中出现的全部的不良事件和严重不良事件等进行合理的因果判断，以不良反应类型、发生率和严重程度等来评价药物的安全性风险。还需要关注安全性数据是否完整充分、有无遗漏；发生的风险是否与对照组进行合理的比较，是否包括少见的、非预期的、严重的及剂量相关的不良反应，有无存在同类药物的安全性问题等。2受益评估重点对各期临床试验的全部有效性结果进行合理分析，各期临床试验有效性结果应为具有逻辑的证据链。应以公认的临床结局指标或替代指标的结果来评价药物带来的受益。评价内容包括试验
14、的纳入人群是否代表方案中的目标适应症人群，是否有合理的对照，主要疗效指标是否恰当，统计分析方法是否正确，研究结论是否确切，主要疗效指标与次要疗效指标的有效性结果之间的一致性等。（三）风险/受益评估原则针对不同的疾病、同种疾病不同的严重程度，对于治疗所期望的疗效以及可以承受的风险是不同的。应该区分药物针对疾病某一方面的有效性和患者的受益这两个概念，两者既有关联又有区别。患者的受益需要以有效性作为基础，但对疾病某一方面有效的药物未必使该疾病患者受益。 10 受益评估更看重的是临床结局指标或公认的替代指标的结果所体现的临床价值。对于安全性的可接受性，会因受益大小、疾病类型和严重程度的不同而变化，其风
15、险/受益的平衡点是不同的。在药物的风险/受益评估中，通常不能仅仅局限于所研发药物的安全性和有效性，还应该兼顾与现有的治疗药物、治疗水平进行必要的比较，依据其受益所体现的临床价值的大小，其风险是否可以接受，以综合评估是否受益大于风险，具备上市价值。相对于疾病对人体的危害及现有治疗方法及水平，药物的疗效与对照药物相比体现出优势或特色并能够使患者受益且具有临床价值，如果药物的不良反应可接受，则具有上市价值；如果药物的不良反应比较大，则需要结合适应症特点、适应人群的特点、疾病本身对人体的危害及其现有治疗药物和治疗方法、不良反应是否可控、可防等因素，综合评估其是否具有上市价值。药物的疗效与对照药物相比未
16、体现出优势或特色，或虽体现出优势或特色，但相对于现有治疗方法及水平，患者受益的临床价值不大，如果药物的不良反应比较大，则不具有上市价值；如果药物的不良反应可接受，申请人应充分评估其是否具有上市价值，否则应考虑继续研发的必要性。药物风险/受益评估是一个动态的过程。申请人应该通过不断的研究，在不同阶段的临床试验结束时都进行风险/受益的评 11 估，以及时评估药物风险的性质和与受益关联的风险程度。在受益的基础上通过风险控制计划，尽量减少风险，努力达到受益最大化。药物获准上市后，还需通过期临床试验等进行上市后再评价，以考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，尤其发现罕见的、非预期的、特殊的、严重的、长期使用时出现的不良反应。当收集到更多的有效性、安全性数据时，需要对风险/受益重新作出评估，如果风险大于受益，即使药物已经上市也应撤市。六、中药新药期人体耐受性试验设计I 期临床试验是对药物进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药代动力学等研究。人体耐受性试验是观察
