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1、1新注册分类新注册分类 3 类与类与 4 类原料药申报资料要求比较类原料药申报资料要求比较国家局近日公布了化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿） ，其中药品注册分类大家之前均已有了解，此次征求意见稿并无大的变化。不过有两点内容应引起关注，一是监测期的变化，二是该方案中对于 3 类、4 类申报资料的要求的区别。下面就 3 类与 4 类原料药申报资料的区别进行汇总如下：（1）3 类申报资料要求与 387 号文一致，没有变化。而 4 类申报资料的要求应该是新撰写修订的，其中的许多要求更加具体、明确，便于研究人员理解操作，支持！（2）4 类申报资料要求中多次提到了参考 ICH 相关指导原则，说明国
2、内的研发与审评更加的与国际接轨了，研发人员更应该好好的研读 ICH 的相关指导原则。（3）4 类申报资料要求中多次提到了杂质研究，可见目前仿制药（特别是原料药）杂质研究仍然是高度关注的重点。（4）4 类申报资料要求中明确了一些概念，并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密，例如关键起始物料的供应商审计，应引起大家的重视。（5）4 类中明确要求申报时需要提交 12 个月的长期稳定性试验数据，如此一来，国内仿制药研发的进度又会减慢了。2项目编号项目编号3 类原料药（仿制国外上市、国内未上市）类原料药（仿制国外上市、国内未上市）387 号文号文化学药品化学药品 CTD 格式申报资料撰写要格式申报资料撰写
3、要求求4 类原料药（仿制国内上市）类原料药（仿制国内上市）区别及点评区别及点评2.3.S.1基本信息基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名。原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典或上市产品一致。明确应与药典或上市品一致。明确应与药典或上市品一致。2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量。原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一致。同上同上2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物） ，生物学活性等
4、。无4 类未做要求，不知道是不是类未做要求，不知道是不是遗漏了。遗漏了。2.3.S.2生产信息生产信息本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。相比相比 3 类，类，4 类在该部分有一类在该部分有一个总体要求。个总体要求。32.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称） 、地址以及生产场所的地址。明确生产商的全称、生产地址（省、市、区县、街道、门牌号、邮编） 、生产车间，应与申请表、证明文件、生产现场检查报告等一致。相比相比 3 类，类，4 类要求的更加具类要求的更加具体。体。2.3.S.2.2生
5、产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料 3.2.S.2.2（注明页码） 。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等） ，各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2（注明页码） 。（3）生产设备：参见申报资料 3.2.S.2.2（注明页码） 。（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。（1）反应式：提供反应方程式，明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰
6、化等） 。以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比） 、反应条件（温度、时间等） 、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。明确中间反应的控制方法及依据，说明精制条件的依据（文献依据、实验依据） ，对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。相比相比 3 类，类，4 类要求的更加具类要求的更加具体，并且工艺描述应以最大批体，并且工艺描述应以最大批量为例，不同于量为例，不同于 3 类要求以注类要求以注册批为代表。册批为代表。4（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂
7、、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。（4）大生产的拟定批量（kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。2.3.S.2.3物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等） ，参见申报资料 3.2.S.2.3（注明页码）简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告
8、，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。4 类相比类相比 3 类首次明确了关键类首次明确了关键起始物料的界定（离终产品三起始物料的界定（离终产品三步以内）步以内） ；并且提到了关键起；并且提到了关键起始物料的供应商审计问题，这始物料的供应商审计问题，这也是目前核查过程中非常关注也是目前核查过程中非常关注的重点，应引起研发单位的重的重点，应引起研发单位的重视。视。5简述关键的起始物料的供应商审计要求。2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。关键步骤确定依据参见申报资料 3.2.S.2.4 或3.2.S
9、.2.6（注明页码） 。中间体的质量控制参见申报资料 3.2.S.2.4（注明页码） 。列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。要求基本相同。要求基本相同。2.3.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码） 。其他原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码） ；或者，工艺验证方案（编号
10、：-，版本号：-）和批生产记录（编号：-，版本号：-）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码） ，验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码） 。无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况） ，具体的生产线及主要设备，验证的结论。其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况） ，具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致） 。要求基本一致。同样是无菌原要求基本一
11、致。同样是无菌原料药需要提供工艺验证报告，料药需要提供工艺验证报告，而非无菌原料药可以只提供工而非无菌原料药可以只提供工艺验证方案及验证承诺书。但艺验证方案及验证承诺书。但是是 4 类中明确了工艺一致性类中明确了工艺一致性（申报资料、空白批生产记录、（申报资料、空白批生产记录、SOP 等）要求，这也是目前等）要求，这也是目前核查的重点，研发单位应关注。核查的重点，研发单位应关注。62.3.S.2.6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计） ，简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化） 。详细信息参见申报资料3.2.S.2.
12、6（注明页码） 。提供工艺研究数据汇总表。简要说明工艺路线的选择依据，明确是参考文献或自行设计。简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究，并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表。简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化） ，可列表描述。工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由以表格方式列出。提供工艺研究数据汇总表。要求基本一致。要求基本一致。2.3.S.3特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS 等）和结果。详细信息参见申报资料 3.
13、2.S.3.1（注明页码） 。说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品（1）结构确证说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS 等）和结果。要求基本一致。要求基本一致。7的来源及纯度。（2）理化性质详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1（注明页码） 。多晶型的研究方法和结果：溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：对结构确证结果进行评价，充分证明样品的结构（包括构型）是正确无误的。（2）主要理化性质说明多晶型的研究方法和结果：说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：明确粒度检查方法和控制要求
14、：2.3.S.3.2杂质按表格方式列明已鉴定的杂质。应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物） 、降解产物等，对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。按表格方式列出。结合起始原料和本品的制备工艺，简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究结果，并制定合理的控制策略。明确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。相比相比 3 类，类，4 类中要求的更加类中要求的更加具体，基本给出了杂质谱研究具体，基本给出了杂质谱研究的大致思路。的大致思路。2.3.S.4原料药的原料药的质量控制质量控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，按表格方式提
15、供质量标准（方法不必详细描述，4 类相比类相比 3 类增加了与相关药类增加了与相关药8可简述为HPLC，或中国药典方法等）。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码） 。可简述为HPLC，或中国药典方法等），并与其他药典标准（如， BP、USP、EP 等）进行比较。典的比较项目。典的比较项目。2.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2（注明页码） 。详述各主要质量控制项目（有关物质、残留溶剂、含量等）的分析方法及其优选、确定的过程，并对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量等）的方
16、法列表进行比较。同上同上2.3.S.4.3分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3（注明页码）按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。要求基本一致。不过要求基本一致。不过 4 类单独类单独把杂质分析方法拿出来强调，把杂质分析方法拿出来强调，可见目前国内的仿制药审评要可见目前国内的仿制药审评要求依然非常关注杂质研究。求依然非常关注杂质研究。2.3.S.4.4批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4（注明页码） 。简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批号、检验结果。要求基本一致。要求基本一致。2.3.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料 3.2.S.4.5（注明页码） 。简述质量标准制定依据：包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。提供本品与已上市原研发厂生产的原料药（或4 类要求更加具体，并且再次
