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1、2018/10/8,ms-g-s,1,多发性硬化卫生部北京医院神经科,2018/10/8,ms-g-s,2,定 义多发性硬化是中枢神经系统炎性、多灶性、脱髓鞘性疾病。虽有20病人自起病后进行性加重，但多数是以复发、缓解为特征。其典型的症状和体征，是由于脊髓的白质传导束、视神经、脑室周围白质、脑干和小脑的病变所致。,2018/10/8,ms-g-s,3,诊 断临床诊断的主要依据是：有中枢神 经系统白质病变的证据，且有其部位及时 间上的多发。应除外其他疾病(Ebers GC 1986:1268)。多发性硬化是一种以血管周围炎性细胞浸润和多灶性脱髓鞘为主要特征的中枢神经系统疾病。,2018/10/8
2、,ms-g-s,4,多发性硬化的诊断标准(Poser 1983,1984) _ 临床 发作 临床 实验室 脑脊液寡 类别 次数 证据 证据 克隆区带 临床确定 1 2 2 实验室确定 1. 2 1 或1 或+ 2. 1 2 + 3 1 1 1 + 临床可能 1. 2 1 2. 1 2 3. 1 1 1 实验室可能 1. 2 +2. 1 1 +,2018/10/8,ms-g-s,5,发病率 发病率因区域不同而有明显差别： 北欧的北纬45-65度之间，于北美洲(美国北部、加拿大南部)、澳大利亚南部和新西兰为多发性硬化高发病区，为30-80/10万或100/10万；美国南部和南欧为6-14/10万；
3、 亚洲为低发病区，为5/10万； 热带，则仅为1/10万； 非洲的Bantu则根本没听说过有多发性硬化。,2018/10/8,ms-g-s,8,多发性硬化-发病机制 多发性硬化病人脑脊液中免疫活性细胞均来自周围血 1, 如何选择性地通过血脑屏障(ICAM-1, VCAM-1, LFA-1) 2, 如何像导弹一样达到神经系统中轴部位的髓鞘(MHC-II) 3, 如何攻击、破坏神经系统中轴部位的的髓鞘 (Cytokines) (许贤豪：多发性硬化。于：许贤豪主编：神经免疫学。第十九章。武汉：湖北科学技术出版社 2000:210-236),2018/10/8,ms-g-s,9,多发性硬化-遗传研究
4、在中国和高加索MS病人证实有一个新的易感位点-19号染色体上与MS相关的单位点和多位点单体 Barcellos LF, Thomson G, Carrington M, schafer J, Befovich AB, Lin P, Xu X-H, Min B-Q, Marti D, Klitz W. Chromosome 19 single-locus and multilocus haplotyp associations with multple sclerosis. Vidence of a new sussceptibilityu locus in Caucasian and Chin
5、ese patients. JAMA 1997, Oct.15,278(15):1256-1261,2018/10/8,ms-g-s,10,多发性硬化-遗传研究 高加索多发性硬化病人有Sp3基因缺如。 中国多发性硬化病人是否有类似缺如？ 缺如的可能机制-启动子处找原因,2018/10/8,ms-g-s,11,多发性硬化-遗传研究 CCR5 位于多发性硬化易感基因附近 是人类单疱病毒的受体 学说：有CCR5者是人类单疱病毒的易感者-感染人类单疱病毒后-打开多发性硬化易感基因-临床上表现出多发性硬化,2018/10/8,ms-g-s,12,自身免疫攻击的靶 髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic
6、Protein, MBP) 蛋白脂蛋白(Proteolipid Protein, PLP) 髓鞘相伴糖蛋白(Myelin Associated Glycoprotein, MAG ) 髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白(myelin oligo-dendrocyte glycoprotein-MOG),2018/10/8,ms-g-s,13,抗原决定簇扩散 （Epitope Spreading） 在自身免疫中，抗原特异性T细胞趋于更易识别相同抗原中的抗原决定簇。当疾病进展时，更易识别相同器官多种抗原，人们把这一过程称之为“抗原决定簇间或内扩散”。,2018/10/8,ms-g-s,14,抗原决定簇扩散只
7、有复发进展型小鼠对新的致脑炎决定簇有扩散识别能力。当用抗CD3抗体刺激T细胞时，进展型MS病人产生IFN-量增高的产量远较复发缓解型MS病人为多，其增多为IL-12依赖性，且IL-12产量也明显增高。 131例复发缓解型MS病人和35例继发进展性MS病人用IFN-1b治疗的前瞻性研究，发现进展型和转化为继发进展型MS病人，尿中MBP明显增高。,2018/10/8,ms-g-s,15,轴索损害的机制(1) 1,髓鞘再生不能：髓鞘再生依赖于少突胶质细胞或病灶中它们的祖先细胞。在疾病进展的慢性病变中，可能由于祖先细胞耗竭引起髓鞘修复不能；这发生在复发性脱髓鞘发作时，最终继发性轴索变性，导致永久性神经
8、功能障碍。 2,早期轴索损害：在MS发病的急性或慢性期，轴索受损可能使由于巨噬细胞和CD8炎症反应产生阳性T细胞等炎症细胞直接浸润或炎症反应产生毒性物质引起暴露轴索髓鞘丧失造成或体液免疫反应有助于不可逆轴索损害。,2018/10/8,ms-g-s,16,轴索损害的机制(2) 3,继发性轴索变性：轴索有广泛异常，表现为轴索染色不连续和轴突管径改变。在慢性活动性病灶胞浆少的中心有轴索末端卵圆形体。,2018/10/8,ms-g-s,17,磁共振成像（Magnetic Imaging） 近年新的MRI技术包括：磁共振波谱分析(MRS, Spectrum)、磁共振传递成像(MTI)、弥散加权成像(DW
9、I)。 这些为早期轴索丧失提供间接证据。也提示：轴索损害既发生在病灶内(炎症的结果)，又发生在貌似正常的白质中(轴索横断后继发性轴索变性和炎变小病灶共同作用结果),2018/10/8,ms-g-s,18,新的MRI技术包括：磁共振波谱分析(MRS, Spectrum)、磁共振传递成像(MTI)、弥散加权成像(DWI)。 这些为早期轴索丧失提供间接证据。也提示：轴索损害既发生在病灶内(炎症的结果)，又发生在貌似正常的白质中(轴索横断后继发性轴索变性和炎变小病灶共同作用结果),2018/10/8,ms-g-s,19,Imaging Studies Magnetic Resonance Imagin
10、g (MRI) Routine Quantitative 张华、许贤豪、国红、李宝林、冯颍、刘广志、张星虎、王红. MRI定量分析以及在多发性硬化(MS)研究中的应用. 第六届全国神经免疫学术研讨会“论文汇编”1999年10月，北京1999:8,2018/10/8,ms-g-s,20,病理（PATHOLOGY）在某一特定时期，某病人所有病灶有共同的病理形式。但随病程延长，新旧病灶交织，这为治疗设计增加了难度。 传导阻滞可由阶段性脱髓鞘和暴露的轴索易接触到炎症反应产生的NO、自由基等毒性物质引起。,2018/10/8,ms-g-s,21,体液免疫 非特异性 特异性,2018/10/8,ms-g-
11、s,22,等电点聚焦测IgG组分区带 (IgGFBs) 可测得少到25 ng/ml的IgG, 23 例正常对照 24例神经系统非炎性疾病 8 例神经系统炎性疾病 27例散发性多发性硬化 29例多发性硬化病人纯或杂合子双胎 Xu X-H, McFarlin DE. Oligoclonal bands in CSF: Twins with MS. Neurology, 1984,34(6): 769-774 吴佳怡、许贤豪、赵卫国。检测脑脊液IgG组分区带新方法。中华医学检验杂志 1987;10(4): 224-225,2018/10/8,ms-g-s,23,等电点聚焦测IgG组分区带 (IgGF
12、Bs) 34/35例有临床证据多发性硬化病人 12/17临床上正常的多发性硬化病人的杂合子双胎，3年后随访发现3例临床上出现MS的临床证据 Xu X-H, McFarlin DE. Oligoclonal bands in CSF: Twins with MS. Neurology, 1984,34(6): 769-774,2018/10/8,ms-g-s,24,等电点聚焦测IgG组分区带 (IgGFBs) IgGFBs有助于临床上怀疑MS者作出临床上可能MS的诊断 Xu X-H, McFarlin DE: : Oligoclonal Bands in CSF: Twins with MS.
13、Year Book of Neurology and Neurosurgery 1986:166-168,2018/10/8,ms-g-s,25,用等电点聚焦+ Western印迹+ ABC染色检测IgGFBs 1, 等电点聚焦 2, Western印迹到硝酸纤维薄膜 3, 浸泡于3%无-球蛋白的小牛血清白蛋白(BSA)中 4, 直接过氧化物酶染色 5, 过氧化物酶抗过氧化物酶染色 6, 生物素抗生物素过氧化物酶复合物染色 Xu X-H. Detection of IgG fraction bands in cerebrospinal fluid by highly sensitive specific immunoperoxidase staining methods. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 1985;3(1):9-15,
