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1、第七篇 内分泌系统疾病 内科学 第8版,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome）,王海风,学时数：2学时,患者，王*，女，41岁。 主诉：反复头晕、头痛2年余，颜面及双下肢水肿1月 现病史：患者于2年余前无明显诱因反复出现头晕、头痛，多次测血压增高，最高达220/110 mmHg，诊为“高血压病”，规则服用阿罗洛尔、替米沙坦片治疗，血压控制不理想。1月前出现颜面部及双下肢水肿，颜面部明显，压之凹陷。 既往史：既往体健。否认药物、食物过敏史。,病 例,查体：血压170/110mmHg。身高153cm，体重57Kg。神志清，自主体位。满月脸，多血质面容。全身皮肤未见紫
2、纹。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界叩诊正常，心率76次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，肝脾未触及，无压痛及反跳痛。双下肢轻度凹陷性水肿。,病 例,血常规、尿常规、粪常规均正常。 生化：空腹血糖 5.07mmol/L，TG 1.09mmol/L，TC 5.16mmol/L，LDL-C 2.67mmol/L，电解质、肝肾功能正常。 血皮质醇（08:00）1240.63nmol/L（198.4-503），（16:00）851.09nmol/L（74.6-182.4），（00:00）1055.44nmol/L（60.8-127.1）。 血浆ACTH（08:00）111pg/ml（12-5
3、6），（16:00）81.1pg/ml，（00:00）93.8pg/ml。,实验室检查,1mg过夜地塞米松抑制试验后血皮质醇（08:00）783.06nmol/L，血浆ACTH（08:00）71.2pg/ml。 大剂量地塞米松抑制试验（2mg q6h*8）后血皮质醇（08:00）431.02nmol/L，血浆ACTH（08:00）60.7pg/ml。,实验室检查,心电图：窦性心律，T波异常改变。 胸片：心影增大。 腹部彩超：轻度脂肪肝。 心脏彩超：三尖瓣轻度返流，心脏结构及心功能未见异常。 动态血压：24h血压平均值174/100mmHg，收缩压最高值222mHg，收缩压最小值 138mmHg
4、，舒张压最大值 120mmHg，舒张压最小值 83mmHg。,实验室检查,肾上腺CT：左侧肾上腺体部及内侧支增生；左肾小结石。,实验室检查,垂体MRI：垂体两个小结节，考虑为垂体微腺瘤,实验室检查,实验室检查,1. 请对该患者做出初步诊断。2. 为进一步明确诊断还应该完善哪些辅助检查？,讨 论,3. 请做出明确诊断及诊断步骤。4. 需要和哪些疾病进行鉴别5. 结合该病治疗原则，请制订合理的治疗方案。,讨 论,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种病因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的病症总称。其中最多见垂体肾上腺皮质激素
5、（ACTH)分泌亢进引起的临床类型，称库欣病（Cushing病，Cushings disease ），伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,库欣综合征,Cushings Syndrome,病因分类： 1.依赖ACTH: 库欣病（垂体腺瘤ACTH分泌伴肾上腺皮质增生）（70%） 异位ACTH综合征（ 10%）伴肾上腺皮质增生 2. 不依赖ACTH: 肾上腺皮质腺瘤 （ 20%） 肾上腺皮质癌 双侧小结节性肾上腺皮质增生，可伴或不伴Carney 双侧大结节性肾上腺皮质增生,库欣综合征临床类型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并发症为主者5.周期性或间歇性,临床表现,机制：过多Cor
6、tisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布,1)脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,典型病例,2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,3) 糖代谢紊乱： 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性 (类固醇性) 糖尿病,4) 电解质紊乱： 机制：过多Cortisol
7、致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),5) 心血管病变 导致高血压的原因： Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 肾素血管紧张素系统激活血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制,6）全身及神经系统 肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂,7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,8) 血液改变 多血质:(RBC，WBC增多) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少,9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、
8、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软,库欣综合征临床表现,1、依赖ACTH的库欣综合征 (1)依赖垂体ACTH的Cushing病库欣综合征中最常见(70%)好发年龄为2040岁女性多于男性(女:男 = 2:1)病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常),各种类型的病因及临床特点,肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤 (2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织
9、功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌 (2)不依赖CRH (3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,(2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。 可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起 (有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%,分型： 1）缓慢发展型 2）迅速进展型,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞
10、瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,(1). 肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20% 成年男性多见 腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH的库欣综合征,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下 体积常100g，腺瘤直径5cm 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移
11、至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生,又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童 库欣综合征表现或为家族性发病 肾上腺多结节(多数直径0.5cm 多为良性 ACTH降低 大剂量DXM抑制不明显,诊断步骤： 是否为库欣综合征 库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,临床表现： 1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹 2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状
12、者)注意鉴别,一、 确诊库欣综合征,1.血生化：血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低 2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤MRI:垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(g/dl) 8Am：276+66nmol/L(165441) 4Pm：129.6+52.4nmol/L (55248) 12N 96.5+33.1nmol/L (55138),3.糖皮质激素异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,(2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC)血浆
13、游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130304nmol/24hU连续3次正常, 可排除库欣综合征,(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验 目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,目的：鉴别肥
14、胖与库欣病 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h或0.5mg, q6h ，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下 简便方法：测第1天血浆皮质醇，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不能抑制到对照值的50%以下。,a.小剂量地塞米松抑制试验,目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制AC
15、TH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,(4)尿代谢产物测定 a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)皮质醇和可的松的四氢代谢产物24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40%正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿库欣:75mol(25mg)/24h尿,b.24h尿17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,4.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),临床特点 实验室检查-血、尿皮质醇；血ACTH水平；地塞米松抑制试验结果 影像学检查不同病因引起的库欣综合症鉴别p706页,
