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1、刘 鼎 阔,细菌耐药及耐药性监测 与抗菌药物的合理应用,In 1929 Fleming said:,“The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.“,药物滥用 （drug a
2、buse）,广义的药物滥用是指不合理应用药物。,狭义的药物滥用,指的是与治疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性（或称依赖潜能）的药物，导致精神依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。,药物耐受性（drug tolerance）,定义：指在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。 特点： 对药物不同作用的耐受程度并非完全相同（如吗啡）。具有可逆性。交叉耐受性-化学结构或作用机制类似的药物。药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。,不合理使用抗菌药物的危害,1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应,轻者感
3、到不适,不便,重 症致残,死亡 5 浪费药物资源,增加医疗费用负担,细菌对抗药药物产生耐药性的具体原因,细菌产生抗生物质人类提取这种抗生 物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用,细菌自我保护 自然界抗生现象,抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性 细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌,全球关注的高耐药多重耐药菌 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE（VREF
4、） 青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌,细菌耐药机制,1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出 菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低 的青霉 素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合,常用抗菌药物分类,一.-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,二.氨基糖苷类,链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星西索米星阿米卡星安普霉素,三.大环内酯类,红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素 氟红霉素 地红霉素泰乐菌素吉他霉素,四.喹诺酮类,萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星（
5、氟啶酸） 洛美沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 司帕沙星 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星,五.糖肽类,万古霉素替考拉宁多粘菌素杆菌肽,六.抗真菌药物,两性霉素B制剂 两性霉素B 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B胆固醇复合体 两性霉素B脂质体,吡咯类 咪唑类 酮康唑、咪康唑、克霉唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 氟胞嘧啶 卡泊芬净,抗菌药物的特性,抗菌谱组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用,青霉素类,*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。 ：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；抗假单孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧苄西林,The Sanford
6、guide to antimicrobial therapy，2004：52,头孢菌素类,*:限于头孢他啶、头孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,三种酶抑制剂的抑菌作用比较,碳青霉烯类,泰能、美平：不能覆盖的微生物：耐甲氧西林金葡菌 （MRSA）嗜麦芽窄食单孢菌屎肠球菌军团菌衣原体肺炎支原体,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,氨基糖苷类,覆盖大部分的G-菌 与青霉素有协同作用 粪肠球菌 李斯特氏菌 不能覆盖的G-菌 淋病奈瑟氏菌 脑
7、膜炎奈瑟氏菌 葱头伯克氏菌 嗜麦芽窄食单孢菌 不动杆菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,喹诺酮类,在我国，环丙沙星体外药敏试验对大肠杆菌的耐药率超过70%新一代喹诺酮类药物对非典型致病菌有肯定疗效,1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52 2. Wang H（王辉）, Chen MC（陈民钧）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:201-208.,大环内酯类,覆盖： G+菌 军团菌 衣原体 支原体 不覆盖 G-菌 葡萄球菌
8、 粪肠球菌 屎肠球菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,糖肽类,万古霉素、替考拉宁全部G+菌艰难梭菌G-无效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,抗真菌药物,抗菌药物的特性,抗菌谱组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用,蛋白结合与组织浓度,大环内酯类药物在肺组织中浓度,头孢类药物在胸液中的浓度,有效组织浓度肺/支气管,几乎各类抗菌药物氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活-单独使用时，临床疗效低于药敏试验,有效组织浓度脑脊液,青霉素氯霉素磺胺类头孢呋辛头孢曲松头孢
9、噻肟头孢他啶头孢吡肟美罗培南万古霉素氟康唑,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61,有效组织浓度胆道系统,哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南美洛培南,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,有效组织浓度泌尿系统,呋喃妥因三代头孢哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸氨苄西林庆大霉素（？）/阿米卡星亚胺培南美洛培南氟喹诺酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,抗菌药物的特
10、性,抗菌谱组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用,PK/PD（药动-药效）与抗菌药物活性,根据PK/PD的关系，将抗菌药物分为2种类型 浓度依赖型（concentration-dependency）（峰）浓度依赖型（peak/MIC-dependency）曲线下面积和（峰）浓度依赖型（AUC/MIC and peak/MIC-dependency） 时间依赖型（time-dependency）,时间依赖型抗菌药物,药物 -内酰胺类 大环内酯类（阿奇霉素除外） 克林霉素 氟胞嘧啶目标 TMIC%至少达到4050%以上方案 Q6h、Q8h、至少Q12h给药（头孢曲松除外）,峰浓度依赖型抗菌药物,药
11、物 氨基糖苷类目标 Peak/MIC810方案 Qd给药,曲线下面积和（峰）浓度依赖型抗菌药物,药物 阿奇霉素 喹诺酮类 糖肽类 两性霉素B目标 根据MIC，保证24小时内药物浓度和单次给药浓度方案 Qd、Bid给药，同时保证单次给药浓度,氟喹诺酮：兼顾峰浓度和曲线下面积,24h-AUC/MIC必须125 24h给药剂量维持适宜的AUC调整每日用药量Peak/MIC必须10 单次给药剂量保证适宜的Peak 调整单次用药量,抗菌药物的特性,抗菌谱组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用,抗菌药物的后效应（PAE）,这一概念在20世纪70年代中期提出，是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生
12、长仍受到抑制的效应。 我们所熟悉的传统的用药方案是使体内药物获得稳态且大于最低有效浓度的剂量。采用以PAE+维持有效浓度时间为给药间隔，优化了传统给药方案，不仅能降低药费开支，而且能充分发挥机体的免疫功能，有效地降低药害事件的发生。,PAE的机制,各种抗菌药物均可产生PAE，但PAE准确机制尚不清楚。 1.-内酰胺类，是药物与细菌细胞膜上细胞壁合成所必需的酶的结合，破坏了细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的球状体，PAE代表了细菌再合成细胞壁所需时间。 2.大环内脂类，是药物与细菌核糖体不断可逆性结合，生成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。PAE是药物消除后，细菌蛋白得以恢复合成的过程。,P
13、AE的机制,3.喹诺酮类，是通过与细菌的DNA回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间而呈现PAE。,影响PAE的因素,1.细菌种类、抗生素种类 抗生素对G+球菌产生的PAE，以氨基苷类、大环内酯类的最长，氟喹诺酮类的次之，-内酰胺类及叶酸抑制剂磺胺类的最短;对G-杆菌，氨基苷类、大环内酯类具有显著的PAE，-内酰胺类则产生很短甚至负值的PAE。,影响PAE的因素,2.联合使用抗生素 抗生素联用对PAE的影响不一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是-内酰胺类与氨基苷类联用PAE可显著的延长。 3. 其它影响因素 机体的病理生理状态、免疫
14、功能、感染部位及联合用药等都会对PAE产生影响。,PAE的临床意义,1. 以前抗生素的药效学指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等。对PAE的研究，进一步完善了药效动力学评价指标。2.为临床设计最佳给药方案。以往抗菌药物给药方案的设计强调维持血药浓度高于MIC，当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，故可延长给药间隔。,亚-MIC效应（SME）,抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。,抗菌药物的持续效应,抗菌药物的后效应（PAE）指细菌在抗菌药物作用后复苏所需
15、要的时间亚-MIC效应（SME）指抗菌药物浓度降至MIC以下细菌生长仍被抑制或产生丝状形态学改变,阿奇霉素的SME可达70小时以上,抗菌药物的特性,抗菌谱组织浓度药代学/药效学持续效应毒副作用,肝功损害时慎用或不用,抗菌药物临床应用指导原则,肾功损害时慎用或不用,1.抗菌药物临床应用指导原则 * 2. 徐叔云主编,实用临床药理学,华夏出版社,1996,1ed ,580,美国FDA用药危险性分类,B类：动物实验无危险，人体试验不充分；C类：动物实验显示毒性，人体试验不充分； D类：人体试验显示危害性；X类：致畸。,The Sanford guide to antimicrobial therap
16、y，2004：57,喹诺酮类药物使用,雏禽 避免使用 育成 新一代药物（莫西沙星、加替沙星）试验数据不充分 部分药物（氧氟沙星）适当减量 部分药物（洛美沙星）不需调整用量,感染性疾病的经验性治疗,抗生素相关性腹泻（肠炎）,表现 腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后110天出现 广谱青霉素或头孢菌素类易于引发 便常规检查可以正常 便查肠道菌群有良好提示 多由艰难梭菌、真菌所致 治疗 口服强益生等调整肠道菌群药物 口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物 口服万古霉素 口服抗真菌药物（如氟康唑）,肺内感染（经验用药）,（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌） 青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类 二代头孢或三代头孢单用，或联合大环内酯类、氨基糖苷类 新喹诺酮类，或联合一代头孢 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂，或碳青霉烯类 （金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌） 广谱青霉素联合氨基糖苷类，或万古霉素（MRSA） 抗假单孢广谱青霉素及三代头孢/酶抑制剂、四代头孢 碳青霉烯类 抗真菌类,
