药物溶液形成理论

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1、第二篇第二篇 药物制剂的基本理论药物制剂的基本理论 （物理药剂学）（物理药剂学） 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论 表面活性剂表面活性剂 微粒分散体系微粒分散体系 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 粉体学基础粉体学基础 流变学基础流变学基础 药物制剂的设计药物制剂的设计 2 第二章第二章 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论 3 药物溶液药物溶液 溶剂溶剂：种类、性质种类、性质 溶质溶质（药物）：溶解度、影响溶解度因素、增（药物）：溶解度、影响溶解度因素、增 加溶解度方法、溶出度加溶解度方法、溶出度 溶液溶液：渗透压、：渗透压、pH值、解离常数、表面张力、值、解离常数、表面张力、 粘度等粘

2、度等 4 应用应用 1.液体制剂：注射剂液体制剂：注射剂 外用：洗剂、搽剂、滴耳剂等外用：洗剂、搽剂、滴耳剂等 内服：合剂、芳香水剂等内服：合剂、芳香水剂等 冻干粉针复溶冻干粉针复溶 2.半固体制剂：基质配制半固体制剂：基质配制 3.固体制剂：溶液配制固体制剂：溶液配制 溶出溶出 5 第一节第一节 药用药用溶剂溶剂的种类和性质的种类和性质 一、一、药用溶剂的种类药用溶剂的种类 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 6 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 水：水： 理化性质稳定，生理相容性好理化性质稳定，生理相容性好 制药用水：制药用水： 纯化水纯化水 注射用水注射用水 无菌注射用水无菌注射用

3、水 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 非水溶剂：非水溶剂： 醇与多元醇：醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、乙醇、丙二醇、甘油、PEGPEG- -200200 PEG400PEG400、PEG600PEG600、丁醇、苯丙醇等，、丁醇、苯丙醇等，能与水能与水 混溶。混溶。 醚类：醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：酰胺类：二甲基甲酰胺（二甲基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基乙酰、二甲基乙酰 胺等（胺等（DMACDMAC），能与水和乙醇混溶。），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂）

4、一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 非水溶剂：非水溶剂： 醇与多元醇：醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、乙醇、丙二醇、甘油、PEGPEG- -200200 PEG400PEG400、PEG600PEG600、丁醇、苯丙醇等，、丁醇、苯丙醇等，能与水能与水 混溶。混溶。 醚类：醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：酰胺类：二甲基甲酰胺（二甲基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基乙酰、二甲基乙酰 胺等（胺等（DMACDMAC），能与水和乙醇混溶。），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂） 酯类

5、：酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯等。（三类溶剂）醋酸乙酯、油酸乙酯等。（三类溶剂） 植物油类：植物油类：大豆油、芝麻油、花生油、玉米油大豆油、芝麻油、花生油、玉米油 烃类烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、 液体石蜡等液体石蜡等 亚砜类：亚砜类：二甲基亚砜（二甲基亚砜（DMSODMSO），），能与水混溶。能与水混溶。 （三类溶剂）（三类溶剂） 9 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 选择溶剂时，无论何种给药途径，必须考虑其选择溶剂时，无论何种给药途径，必须考虑其 毒性，如果是注射给药还要考虑其生理活性、毒性，如果是注射给药还要考虑其生理活性、 刺激性、溶血性、

6、降压性和致过敏性。刺激性、溶血性、降压性和致过敏性。 安全性数据参见安全性数据参见药用辅料手册药用辅料手册 ICH（国家协调大会）（国家协调大会） 第一类溶剂第一类溶剂：是指已知可以致癌并被强烈怀疑 对人和环境有害的溶剂。 第二类溶剂：第二类溶剂：是指无基因毒性但有动物致癌性 的溶剂。N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、 N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、 第三类溶剂第三类溶剂：是指对人体低毒的溶剂。残留溶 剂的量不高于0.5%是可接受的 11 12 13 14 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度溶剂的极性直接影响药物的溶解度 介电常数（介电常数（）

7、溶解度参数（溶解度参数（） 15 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 （一）介电常数（一）介电常数 将相反电荷在溶液中分开的能力。它反映将相反电荷在溶液中分开的能力。它反映溶溶 剂分子剂分子的极性大小。的极性大小。 介电常数越大，极性越大。介电常数越大，极性越大。 借助于电容测定仪测定溶剂的电容值求得。借助于电容测定仪测定溶剂的电容值求得。 C/CC/C0 0 例如例如水水( (=80)=80)表明一对阴阳离子在真空中离子表明一对阴阳离子在真空中离子 间的引力是它们在水中的间的引力是它们在水中的8080倍。倍。 16 17 常用的溶剂及溶解的溶质常用的溶剂及溶解的溶质 脂溶性药物脂溶性药物

8、溶解性主要取决于溶质与溶剂之间相互作用的强弱，相互作用强则易溶，作用弱则难溶。溶解性主要取决于溶质与溶剂之间相互作用的强弱，相互作用强则易溶，作用弱则难溶。 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 （二）溶解度参数（二）溶解度参数（solubility parameter) 表示同种分子间的内聚力，也是表示表示同种分子间的内聚力，也是表示分子分子极极 性大小的量度。性大小的量度。 Ei = Hv RT 19 （二）溶解度参数（二）溶解度参数 溶解度参数越大，极性越大。溶解度参数越大，极性越大。 两组分的两组分的值越接近，互溶性越好。值越接近，互溶性越好。 溶解度参数可作为选择溶剂时的重要溶解度参

9、数可作为选择溶剂时的重要 参数。参数。 20 =21.07 =21.07 =17.80 正辛醇正辛醇常作为测定模拟生物膜相常作为测定模拟生物膜相 测定测定分配系数分配系数的一种溶剂的一种溶剂 正辛醇：=21.07 22 第二节第二节 药物的药物的溶解度溶解度和和溶出速度溶出速度 一、药物的一、药物的溶解度溶解度 二、药物的二、药物的溶出速度溶出速度 23 （一）常见的溶解度表示方法（一）常见的溶解度表示方法 摩尔浓度摩尔浓度 摩尔数摩尔数 24 中国药典中国药典溶解度的描述方法溶解度的描述方法 25 药物的溶解度药物的溶解度 药物溶解度常用一定温度下药物溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或溶

10、剂中（或100g溶液溶液 或或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示溶液）溶解溶质的最大克数来表示 咖啡因咖啡因 1.46% 100ml水水 1.46g mol/L 可查阅可查阅 中国药典中国药典 默克索引（默克索引（The Merk Index) 各国药典各国药典 理化手册理化手册 26 （二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法 1、特性溶解度（、特性溶解度（intrinsic solubility) 是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生 解离或缔合，也不发生相互作用时的溶解度。解离或缔合，也不发生相互作用时的溶解度。 药物的重要的参数之一。药物的重

11、要的参数之一。 一般口服药物的特性溶解度小于一般口服药物的特性溶解度小于1mg/ml1mg/ml就可就可 能出现吸收吸收难的问题能出现吸收吸收难的问题 2、平衡溶解度、平衡溶解度(表观溶解度）：表观溶解度）： 多数为平衡溶解度多数为平衡溶解度 27 溶解度的测定方法溶解度的测定方法 1、特性溶解度的测定方法、特性溶解度的测定方法 （相容原理）（相容原理） S0 S 0 A B C 药物：溶剂（药物：溶剂（mg/ml) 3mg/3 ml 6mg/3ml 12mg/3ml 24mg/3ml 28 溶解度的测定方法溶解度的测定方法 2、平衡溶解度的测定方法、平衡溶解度的测定方法 S0 S 0 浓度浓

12、度 A 29 30 (三三)影响药物溶解度的因素影响药物溶解度的因素 及增加药物溶解度的方法及增加药物溶解度的方法 31 分子间力与药物溶解度：分子间力与药物溶解度： “相似相溶”原则“相似相溶”原则 氢键对溶解度的影响氢键对溶解度的影响 分子间氢键分子间氢键: : 如如 水和乙醇水和乙醇 分子间氢键分子间氢键 互溶互溶 水和乙醚水和乙醚 不互溶不互溶 分子内氢键分子内氢键: : 如如邻邻硝基苯酚比硝基苯酚比间间/ /对对位异构体更不位异构体更不 易溶于水易溶于水, , 更易溶于苯中更易溶于苯中. . 1、药物分子结构 32 1、药物溶解度与分子结构、药物溶解度与分子结构 成盐可增加溶解度成盐

13、可增加溶解度 有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐增加其溶解度。有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐增加其溶解度。 如青霉素钠盐、硫酸阿托品等如青霉素钠盐、硫酸阿托品等 引入亲水基引入亲水基 如维生素如维生素K3, K3, 引入亚硫酸氢钠基团引入亚硫酸氢钠基团 OOCH3OOCH3SO3Na33 34 溶剂化溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子结合作是描述药物分子或离子与溶剂分子结合作 用，如果溶剂是水就是用，如果溶剂是水就是水合作用水合作用。 阳离子与水分子之间的作用力很强，阳离子与水分子之间的作用力很强， 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度 BaCl2 2H2

14、O、CuSO4 5H2O，硫酸钙二水合物，硫酸钙二水合物 阿立哌唑一水合物阿立哌唑一水合物 2、溶剂化作用与水合作用、溶剂化作用与水合作用 35 3、溶剂化物、溶剂化物 药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型 发生改变，形成溶剂化物（发生改变，形成溶剂化物（solvate). 如溶剂为水，即为水合物。如溶剂为水，即为水合物。 药物的溶解度和溶出速率以药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物有机溶剂化物 最高、最高、无水物无水物次之，而次之，而水合物水合物最低。最低。 有机化物有机化物无水物无水物水合物水合物 36 37 4 4、晶型的影响、晶型的影响 38

15、 晶型（晶型（crystalline forms)是指结晶物质晶格内分子的排列是指结晶物质晶格内分子的排列 形式。形式。 晶癖（晶癖（ crystalline habit, 晶形）晶形）是指结晶的外观形状。是指结晶的外观形状。 4 4、多晶型的影响、多晶型的影响 39 3 3、多晶型的影响、多晶型的影响 多晶型多晶型在固体有机化合物中是非常普遍的现象。在固体有机化合物中是非常普遍的现象。 48种种甾族甾族化合物中化合物中67具有多晶型；具有多晶型；40种种磺胺磺胺药物药物 中中40具有多晶型；具有多晶型；38种种巴比妥类巴比妥类药物中药物中63具有具有 多晶型多晶型 磺胺噻唑磺胺噻唑有三种晶型；有三种晶型；黄体酮黄体酮有五种晶型；有五种晶型；法莫替法莫替 丁丁有两种晶型。有两种晶型。 40 3 3、多晶型的影响、多晶型的影响 稳定型（稳定型（stable form)：多晶型中最稳定的一：多晶型中最稳定的一 种。种。 亚稳定型亚稳定型(metastable)：其它：其它 无定型无定型(amorphous particles)：无结晶结构：无结晶结构 的状态。的状态。 假多晶型假多晶型(pseudocrystalline)：因溶剂化作：因溶剂化作 用产生的新的晶型。