从药物研发机构角度解读数据完整性

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1、从药物研发机构的角度解读数据完整性数据完整性定义（源自英国药监局数据完整性定义（源自英国药监局MHRA）： 数据完整性应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。）： 数据完整性应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。1987年晚些时候，迈兰公司执行总裁罗依年晚些时候，迈兰公司执行总裁罗依.麦克奈特注意到。迈兰公司 的药品申报较早，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却 连续获得批准。麦克奈特注意到。迈兰公司 的药品申报较早，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却 连续获得批准。美国药品价格竞争与专利期补偿法案（建立简化美国药品价格竞

2、争与专利期补偿法案（建立简化ANDA）,颁布实施以 后，仿制药的申报要求和申报手续比以前更加简单，仿制药上市也更加容易， 因而许多仿制药公司蜂拥而上，争相申报颁布实施以 后，仿制药的申报要求和申报手续比以前更加简单，仿制药上市也更加容易， 因而许多仿制药公司蜂拥而上，争相申报大量大量ANDA申请申请。迈兰公司向迈兰公司向FDA抱怨，但抱怨，但由于缺乏证据，由于缺乏证据，FDA不愿意调查不愿意调查。迈兰公司雇佣私 家侦探，在特定的夜晚，调查者等到目标将垃圾扔掉后，拿走垃圾仔细检查寻 找证据，然后在垃圾收集之前放回原处。用这种方式收集到的证据被送至。迈兰公司雇佣私 家侦探，在特定的夜晚，调查者等到

3、目标将垃圾扔掉后，拿走垃圾仔细检查寻 找证据，然后在垃圾收集之前放回原处。用这种方式收集到的证据被送至FDA， 这一简单调查查处了一名， 这一简单调查查处了一名FDA雇员的违法证据，继而引起了对这一行业广泛的 展开调查。，揭露了许多公司的大规模欺诈行为，曝光了其他雇员的违法证据，继而引起了对这一行业广泛的 展开调查。，揭露了许多公司的大规模欺诈行为，曝光了其他FDA雇员的违法 犯罪行为。这就是仿制药丑闻的开端。雇员的违法 犯罪行为。这就是仿制药丑闻的开端。一 从FDA仿制药丑闻说起一 从FDA仿制药丑闻说起申请中的欺诈和虚报行为在违法者中猖獗，这一行为导致了申请中的欺诈和虚报行为在违法者中猖獗

4、，这一行为导致了数百个数百个ANDA被 撤回。被 撤回。最终，最终，22家公司和家公司和70名个人（制药公司和名个人（制药公司和FDA雇员）受到刑事定罪，罚雇员）受到刑事定罪，罚 款超过款超过5千万美元。千万美元。一 从FDA仿制药丑闻说起一 从FDA仿制药丑闻说起这些公司存在以下行为：这些公司存在以下行为： 在品牌片剂外包衣并用于对比溶出测试。在品牌片剂外包衣并用于对比溶出测试。 在烧杯中制作出据称为申报批量的无菌注射产品。在烧杯中制作出据称为申报批量的无菌注射产品。 两套生产指南，一套用于实际生产产品，另一套用于提交至两套生产指南，一套用于实际生产产品，另一套用于提交至FDA。多种产品记录

5、由同一设备同一时间产生。多种产品记录由同一设备同一时间产生。 替换生物等效性样本替换生物等效性样本对审批流程的最为恶劣的冒犯，对审批流程的最为恶劣的冒犯，Bolar公司用抗高血压药物公司用抗高血压药物Dyazide胶囊（一种难以生产的产品）做生物等效性测试，这家公司将品牌药胶囊内容物倒入胶囊（一种难以生产的产品）做生物等效性测试，这家公司将品牌药胶囊内容物倒入Bolar公司自己的胶囊壳内，因此在生物等效性测试中以品牌药对照品牌药。公司自己的胶囊壳内，因此在生物等效性测试中以品牌药对照品牌药。不幸的是，时间一定会有其方法使我们忘却昔日的一些罪过，因为即便是今不幸的是，时间一定会有其方法使我们忘却

6、昔日的一些罪过，因为即便是今天，仍然有猖獗的欺诈、篡改数据、虚报以及重要事实的虚假陈述存在和继续发天，仍然有猖獗的欺诈、篡改数据、虚报以及重要事实的虚假陈述存在和继续发生。生。二 二 Ranbaxy的遭遇Ranbaxy的遭遇成立于1961年的Ranbaxy，曾一度是印度最大的仿制药生产商，每年向美国提 出几十个仿制药申请。2008 年FDA怀疑其有20个药物的数据涉嫌造假，进行了为期 一年的调查，最后罚款5亿美元并要求Ranbaxy 提交的文件必须符合数据完整性要求。 受此打击，Ranbaxy一蹶不振，2015年4月1日，太阳制药宣布完成对Ranbaxy的 收购，Ranbaxy从印度股票市场退

7、市。2012年年Peter E. Baker检查检查Ranbaxy 子公司子公司Tonasa时发现的缺陷：时发现的缺陷： 1. 偏差偏差调查不充分。调查不充分。 2. 生产记录不完全准确，不是由操作人员记录。生产记录不完全准确，不是由操作人员记录。 3. 取样取样计划和规程不科学可靠，不能确保原料药符合确立的质量标准。计划和规程不科学可靠，不能确保原料药符合确立的质量标准。 4. QC实验室的实验室的计算机化系统计算机化系统未建立适当的控制。未建立适当的控制。气相的计算机化系统设计为多人有管理员权限，缺乏合理依据，例如有些人仅是气相的计算机化系统设计为多人有管理员权限，缺乏合理依据，例如有些人

8、仅是 审核和批准分析数据。管理员权限可以删除原始数据文件和文件夹。审核和批准分析数据。管理员权限可以删除原始数据文件和文件夹。Ranbaxy的最近两次审查缺陷与的最近两次审查缺陷与数据完整性数据完整性密切相关：密切相关：二 二 Ranbaxy的遭遇Ranbaxy的遭遇2014年年Peter E. Baker检查检查Ranbaxy子公司子公司Tonasa时发现的缺陷时发现的缺陷1.OOT未报告未报告 2.计算机化系统计算机化系统控制不充分控制不充分气相的独立计算机化系统缺乏充分控制来防止未经授权使用、修改、删除数据文件气相的独立计算机化系统缺乏充分控制来防止未经授权使用、修改、删除数据文件 和文

9、件夹和文件夹 检查工作站的审计追踪时发现，标准品和样品进样的原始数据文件可被删 除，从而清除检验的证据，表现为该工作站的数据文档中缺少原始数据文件。例如， 检查检查工作站的审计追踪时发现，标准品和样品进样的原始数据文件可被删 除，从而清除检验的证据，表现为该工作站的数据文档中缺少原始数据文件。例如， 检查2011年年1月的审计追踪，发现至少一针与某批次残留溶剂月的审计追踪，发现至少一针与某批次残留溶剂OOS调查有关的进样没 有保留。检查调查有关的进样没 有保留。检查2013年年8月的审计追踪发现某批次溶剂残留检验的进样没有保留。月的审计追踪发现某批次溶剂残留检验的进样没有保留。 3.记录记录不

10、及时不及时 4.实验室样品保存不当无法防止实验室样品保存不当无法防止混淆混淆 5.检测设备不充分检测设备不充分 6.设备维护记录不完整设备维护记录不完整 7.检测设备检测设备校正校正、确认确认、维护维护不当不当 8.偏离分析方法的偏离分析方法的偏差偏差未论证未论证三 数据完整性的前世今生三 数据完整性的前世今生美国美国GMP的萌芽：的萌芽：1941年；年；第一版美国第一版美国GMP：1962年起草，年起草，1963年正式生效； 第二版美国年正式生效； 第二版美国GMP：1971年修订； 最新版美国年修订； 最新版美国GMP：1978年年9月月29日修订；日修订；数据完整性软件硬件数据完整性软件

11、硬件GMP金字塔金字塔FDA 对于数据完整性的要求，对于数据完整性的要求，20 世纪世纪90 年代初现端倪，之后关注度降低。年代初现端倪，之后关注度降低。FDA在在2005 年突然发力，众多知名企业纷纷中招！年突然发力，众多知名企业纷纷中招！在在2014 年年FDA 发出的警告信里，数据完整性问题首当其冲！发出的警告信里，数据完整性问题首当其冲！印度药企重灾区！印度药企重灾区！ 客观地讲中国药企在这方面也好不到哪去。客观地讲中国药企在这方面也好不到哪去。数据完整性数据完整性三 数据完整性的前世今生三 数据完整性的前世今生在在2010 年，年，FDA 升级了其符合性检查程序指南：批准前检查升级了

12、其符合性检查程序指南：批准前检查/PAI，编号，编号 7346.832。在该检查员指导手册中，明确提出了数据完整性审核的检查目标：。在该检查员指导手册中，明确提出了数据完整性审核的检查目标： 目标目标1，生产工厂的准备情况 目标，生产工厂的准备情况 目标2，申请的一致性 目标，申请的一致性 目标3，数据完整性审核，数据完整性审核坊间传言坊间传言FDA 检查员开发有一款利器应该专门针对数据库的搜索引擎， 他们将安装此利器的检查员开发有一款利器应该专门针对数据库的搜索引擎， 他们将安装此利器的U盘插到企业电脑上，没有发现不了的数据问题，可谓 火眼金睛！盘插到企业电脑上，没有发现不了的数据问题，可谓

13、 火眼金睛！FDA的智能化监管：在主观上、经济上、技术上让数据的的智能化监管：在主观上、经济上、技术上让数据的“修饰修饰”处理不 可行！处理不 可行！数据完整性数据完整性四四 数据完整性的法规解释（数据完整性的法规解释（MHRA）2015年年3月，英国药监局月，英国药监局MHRA不失时机地发布了关于不失时机地发布了关于GMP数据完整性的行 业指南。该指南向制药行业提出了数据完整性的行 业指南。该指南向制药行业提出了MHRA关于关于GMP数据完整性方面的期望，可谓 为制药人指点迷津的力作！数据完整性方面的期望，可谓 为制药人指点迷津的力作！在指南术语项下，对数据完整性定义如下：数据完整性应能保证

14、在在指南术语项下，对数据完整性定义如下：数据完整性应能保证在数据的整 个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。数据的整 个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。数据完整性数据完整性四四 数据完整性的法规解释（数据完整性的法规解释（FDA）一直以来一直以来FDA也没有把数据完整性作为术语来解释，但在也没有把数据完整性作为术语来解释，但在21 CFR Part 11 （美国食品及药物管理局颁发的（美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规联邦法规21章第章第11节节” ）中，）中，FDA 对对电子数据 的管理电子数据 的管理提出了如下要求：提出了如下要求： 数据安全性数据安全性: 利用限制访问和防止

15、非授权的访问来实现数据的保护。利用限制访问和防止非授权的访问来实现数据的保护。 数据完整性数据完整性: 保护原始数据和元数据，避免它们受到非授权的修改并在保护原始数据和元数据，避免它们受到非授权的修改并在 任何时候把原始数据和结果进行链接，以便重现原始的结果。例如在审 计时可以提供每一个新结果副本。任何时候把原始数据和结果进行链接，以便重现原始的结果。例如在审 计时可以提供每一个新结果副本。 审计追踪审计追踪: 提供证明文件，说明是谁？在何时？做了什么？并追溯把再 分析的新数据版本增加到原始数据中的用户。提供证明文件，说明是谁？在何时？做了什么？并追溯把再 分析的新数据版本增加到原始数据中的用

16、户。数据安全性、数据完整性、审计追踪三者相辅相成、互不可缺，这是电子数据数据安全性、数据完整性、审计追踪三者相辅相成、互不可缺，这是电子数据 管理的基本要求，也是计算机数据管理系统的标配功能了。管理的基本要求，也是计算机数据管理系统的标配功能了。四四 数据完整性的法规解释（欧盟）数据完整性的法规解释（欧盟）在1998年，在1998年，欧盟GMP 附录11欧盟GMP 附录11计算机化系统，提出了对计算机化系统的 一般要求，并将对电子数据的要求囊括其中。计算机化系统，提出了对计算机化系统的 一般要求，并将对电子数据的要求囊括其中。2011年修订的2011年修订的欧盟GMP附录11欧盟GMP附录11对电子数据的管理要求也聚焦于数据安全 性、数据完整性、审计追踪等内容。对电子数据的管理要求也聚焦于数据安全 性、数据完整性、审计追踪等内容。其数据完整性的要求描述于“概述”的第1 项“风险管理”中：其数据完整性的要求描述于“概述”的第1 项“风险管理”中：风险管理应在考虑患者安全性、