抗菌药物细菌耐药机理课件

《抗菌药物细菌耐药机理课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药物细菌耐药机理课件（170页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、抗生素,研究抗菌药物作用机制 和细菌耐药性的目的,指导临床和非临床的合理用药 开发新的更为有效的药物,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细 菌：-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等 全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病, 城市情况：两管

2、（心脑血管）、一瘤、糖尿病,农村情况：消化、呼吸、传染病,2、感染疾病传播途径：,呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、 SARS） 消化道（污染食物经口） 皮肤传播（皮肤损伤） 性传播（淋病奈瑟菌感染） 血液传播（乙肝、爱滋病） 接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）,3、感染药物临床应用,术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染,4、药物研发及市场份额9100年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,近年来有报道 估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。,我国化学药物制剂 销售前10位的

3、产品中，有6位是抗感染药物,青霉素G、先锋5号、阿莫西林、 氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄,第十九章 抗生素,概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素60-70年 80年后,3、作用,抗 菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,4、来源微生物、动植物提取、人

4、工合成,5、发展,40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段,60年代：半合成抗生素阶段,70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类,90年代：三代口服及四代头孢类,1929年英国Fleminy 发现青霉素 未得到纯品 1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品 1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代 头孢菌素的发展时期 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,6、分类,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,7、抗生素的特点：,选择性作用 一种

5、抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。选择性毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。,8、抗生素抗菌途径,1、阻碍核酸的合成 这类抗生素主要是通过抑制 DNA 或 RNA 的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖。,如丝裂霉素通过

6、与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链 DNA 的解链，影响 DNA 的复制。,博莱霉素可切断 DNA 的核苷酸链，降低 DNA 分子量，干扰 DNA 的复制。,利福霉素能与 RNA 合成酶结合，抑制 RNA 合成酶反应的起始过程。放线菌素 D 能阻止依赖于 DNA 的 RNA 合成。,2、干扰蛋白质合成,能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。 不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30S 亚基，有的则作用于50S 亚基，以抑制其活性。 吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化； 氨基环醇类抗生素抑制蛋

7、白质合成的起始； 四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸； 嘌呤霉素使翻译提前终止。,3、影响细胞膜的功能,某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。 多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。 作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。,4、抑制细胞壁的合成 有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成。 细胞壁

8、肽聚糖的 N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸（即 L-丙氨酸-D- 谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸）的一条四肽链。而青霉素的内酰胺环结构与 D- 丙氨酸末端结构很相似，从而能够占据 D- 丙氨酸的位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无法连接，因而抑制了细胞壁的合成。 多氧霉素（ Polyoxin) 是一种效果很好的杀真菌剂，其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。,5、干扰细菌的能量代谢,如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。,8、作用机制,作用机制,9、生物合成,发酵,菌种筛选,培养基：生长必须物质C源（淀粉/ 葡萄糖）；N源（玉米

9、饼等）；无机盐类 （S、P、Mg、Zn、K）,前体物质：定向合成某种结构抗生素,需无氧菌、搅拌、PH、t,提纯,生产规模,9、抗生素在农牧业方面的应用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,产生细菌耐药性的主要原因,抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-610-9，自发突变频率），迅速繁殖。动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。,五、细菌对抗生素耐药性的生物化学机理,1、耐药菌产生导致抗生素失效的酶 内酰胺环的破裂

10、导致内酰胺类抗菌素的失效 乙酰化导致氯霉素的失效 磷酸化，腺苷酰化或N乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效 2、耐药菌改变对抗生素敏感的部位 3、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 合成一种通透障碍物 由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功能丧失 产生转运抗生素的拮抗系统 4、耐药性的遗传结构和传播 染色体、质粒,第一节 -内酰胺类抗生素 作用机制及细菌耐药性,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有-内酰胺环基团的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。,作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。,

11、一、-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环 是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。 因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。,二、分类：经典结构药物,1、两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,五元氢化噻唑环,六元部分氢化噻嗪环,C6 氨基侧链R改变， 活性不同,C7氨基侧链及 C3 R改变， 活性不同、药代不同,抗菌谱窄,抗菌谱广,分类：非典型结构药物,-内酰胺类抗生素的基本结构特征,三、青霉素及半合成青霉素,（一）青霉素G,1、来

12、源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取 天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等 P264,其中PG的活性最高、产量最高,2、结构：,构型：2S，5R，6R,酰胺侧链,青霉素类结构组成 P261,3、命名：,4、Penicillins的性质,Benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂,1）白色结晶、略溶于水 2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛 3）稳定性：内酰胺，水解水溶液，4时，可保质4-5天室温， 24h,粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配,Penici

13、llins理化性质,4）对碱或酶(-内酰胺酶)不稳定，水解 P262,在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解,5）对稀酸不稳定，发生重排；P261,6）对强酸不稳定，重排 P261,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,为什么penicillin不可口服？,为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水 为何静脉输注需在1h左右,临床用药指导,4070年代，PG疗效确切，作用强几十万单位/1天；疗程3-5天目前几百-几千万单位/1天，疗程7天左右,8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）,7）聚合反应：在生产

14、、储存中，内酰胺开 环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物,5、用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-如何解决不耐酸-耐酸的青霉素 不耐酶-耐酶的青霉素窄 谱-广谱的青霉素过 敏-皮试,与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢,1）如何解决在体内作用时间短问题,COOH酯化,内源性过敏源生产、储存、使用中 -内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物,青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,青霉素产生过敏原因：,外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子,(二)半合成青霉素衍生物,1、耐酸青霉素结构特点：, 发现青霉素类似物侧链含三苯甲

15、基，对青霉素酶稳定 人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与 酶活性中心结合 又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性 加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点 1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等,3、广谱青霉素结构特点,（三）半合成青霉素的合成,6-APA是半合成青霉素的原料,PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备,半合成青霉素典型药物,阿莫西林(Amoxicillin),阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,青霉素的构效关系,3个手性中心构型是必须基团,3位二甲基为非活性基团,6-位的-H被-OCH3取代 增加对-内酰胺酶的稳定性,青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率,天然头孢菌素C及头霉素C结构,两者疗效差、无临床疗效意义 但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因） 与青霉素交叉过敏小 毒性小,