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1、抗血小板药的临床选择,李家增 教授 中国医学科学院血液学研究所,血小板的生理功能,生 理 性 止 血 过 程,限制血流,血管收缩,凝血酶,纤维蛋白,XII,VII,血小板释放 ( ADP，TXA2，PAF，IP3 ),血小板聚集成栓,胶原、微纤维,血小板黏附,血管期,细胞期 (初步止血),血浆期 (加固止血),血管受损,血小板与血栓形成,血小板受体,未激活的血小板,接触和聚集,继发黏附,滚动 接触,黏附,颗粒释放扩展,内皮细胞,在内皮下vWF沉积,胶原,初期血小板黏附,血小板聚集,增长的血栓,激活的血小板,继发黏附,动 脉 血 栓 形 成 机 制,(动脉 - 高流速、静脉 - 低流速下),血小
2、板,血流,动 脉,T M,PGI2,抗血小板药的类型,口服抗血小板药 阿斯匹林 抵克力得 波立维 西洛他唑 安步乐克 贝前列腺素（德纳） 静脉抗血小板药 阿昔单抗 欣维宁等,抗血小板药作用机制,环氧化酶抑制剂：阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） ADP 受体抑制剂：波立维(氯吡格雷) 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 血小板 GPb / a 拮抗剂：Abciximab,阿司匹林的抗血小板作用,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,阿司匹林药代
3、动力学,服药后 30 40 分钟出现血浆峰值（肠溶片 3 4 小时） 服药后 1 小时抑制血小板聚集 生物利用度 40% 50%,阿司匹林有效的疾病及有效剂量,阿司匹林的两难选择,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶 A2,磷 脂,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧化酶,氢过氧化物,前列环素合成酶,Aspirin,x,阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者 无事件率（中风）,114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,9
4、0,观 察 月 数,无事件患者数% (中风，心梗，血管性死亡),阿司匹林反应者 (n = 114),全部患者 (n = 174),阿司匹林无反应者 (n = 60),Grotemeyer, K H, et al. Thrombosis Research, 71, 1993,阿司匹林抵抗,健康受试者 (n = 8),Aspirin 324 mg (服药后 2 小时),血小板聚集,Template IIR Bleeding Time,Light transmission,100,80,60,40,20,0,0.1,1,5,胶原 (,g / ml),Non-Responders (n = 3),Re
5、sponders (n = 5),无反应者,Bleeding time (sec.),1000,800,600,400,200,0,1200,有反应者,Before,After,Before,After,Kawasaki T, Stroke, 31, 591, 2000,%,氯吡格雷作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,药 代 动 力 学,肠道吸收，肝脏代谢，2.2% 2.4% 尿中排泄 服药后 0.9 1.1 小时达到峰值，2 小时起
6、效 半减期为 7.2 7.5 小时 连服 3 7 天后，达到稳定浓度（0.08 0.11mg/L） 停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长,（氯吡格雷）,氯吡格雷副作用,出血 引起中性粒细胞减少和血小板减少,西洛他唑作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,X,X,药 代 动 力 学,肠道吸收，肝脏代谢。给药 72 h 后 42.7% 尿中排泄 作用快速（3.5 h 最强）3 h
7、达到最高血药浓度。有效浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄。（连续给予西洛他唑 4 日，每日 2 次，未见血药浓度蓄积上升） 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降） 不延长出血时间，不增加出血量,（西洛他唑）,阿昔单抗作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,药代动力学 临床应用 不良反应,药代动力学 药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35% 临床应用 适用于
8、PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死 不良反应 出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）,（阿昔单抗）,安步洛克作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,萘呋胺酯,药代动力学 临床应用 不良反应,药代动力学 胃肠吸收。1.5 小时达到峰值，持续 4 6 小时，12 小时后有回复倾向。尿中排泄 临床应用 用于慢性动脉闭塞症 不良反应 皮疹、恶心、胃灼感,（安步乐克）,多种药物的抗血小板作用,
9、口服血小板 GPb / a 拮抗剂,Xemilcfiban Orbofiban Sibrafiban Lotrafiban Roxifiban,静脉抗血小板药,静脉注射血小板 GPb / a 拮抗剂 Abciximab Eptifibatide（Integrilin） Aggratat（Titofiban）,三种抗血小板药的比较,其 他 抗 血 小 板 药,抗血小板治疗的监测,监测方法有 血小板聚集实验 FPA - 100 TEG VerifyNow Platelet Work TXB2 P - 选择素，等,PlateletMapping: Results,P1,ADP,AA,KH,MA =
10、69.1 mm: fibrin(ogen) + thrombin activated platelets,MA = 10.0 mm: fibrin(ogen) (no platelet contribution),MA = 69.3 mm: fibrin(ogen) + ADP activated platelets,MA = 54.6 mm: fibrin(ogen) + AA activated platelets,ADP: 0% inhibition / 100% aggregation,AA: 24.5% inhibition/75.5% aggregation,PlateletMap
11、ping：Predicting bleeding risk,KH,ADP,AA,Fibrinogen,Bleeding risk: probably low,ADP,AA,Fibrinogen,KH,Bleeding risk: probably high,Inhibition 50%,抗血小板药副作用,出血 血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障 胃肠不适 皮疹,理想的抗血小板药,快速起效 口服 可予期的反应 稳定的作用 作用可逆 抗栓效果和出血可控,现有抗血小板药的局限性,起效慢 抑制作用不强 反应变异大 不可逆性和出血危险,New Antiplatelet Agents,P 2 Y 12
12、antagonists Prasugrel AZD 6140 Cangrelor Thrombin receptor antagonists SCH 530348 E 5555,Prasugrel,抑制 P 2 Y 12 药代动力学 迅速起效（ 2 h） 不可逆的结合 与氯吡格雷激活的代谢途径不同 比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活,凝血酶受体拮抗剂 TRA SCH 530348,第一种此类药 口服，长效 阻断血小板 PAR 1 受体 不干扰纤维蛋白形成 对出血时间或 PT / aPTT 无影响,新 抗 血 小 板 药,血小板在动脉血栓中起关键作用 抗血小板药有意义的减少发病，但有局限性 根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药 目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案,
