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1、药物性肝病的诊治研究进展,药物性肝损(drug - induced liver injury , DILI),由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发 生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病 人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病 的发病率也在逐年升高。,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官 药物及其代谢产物在肝脏浓度较高,各种途径摄入的药物 肝（首次通过作用）有毒物质 无毒物质无毒母体药物 有毒反应性中间代谢产物肝增毒作用肝损害,概 述,肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污
2、染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,概 述,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%15%， 暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。日本：1964年1973年，发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,流行病学,6,近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升,消化协会肝胆学组急性药物性肝
3、损伤临床监测的共识意见（06年）,流行病学,美国1525的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性15-25,概 述,广州市第八人民医院,DILI发病率： 我院近6年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显递增趋势，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍。占同期急性肝病的14.33。 与2003年郭庆英等报道的药物性肝病发病率为9.70相比有明显上升趋势。发病率升高的原因： 近年来结核的发病率有上升趋势，同时因环境污染加剧及不良生活习惯等因素肿瘤的发病率升高。 近年来应用于临床的药物和保健药品的种类及数量亦有明显增多，人们没病都服药，本组病例中就有多例是
4、服用“排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药”等保健药致肝损害。,203例药物性肝损害的相关药物,概 述,病因分析： 此组资料显示药物性肝病涉及药物的种类很多，几乎包括临床各科用药。 其中以抗结核(30.58%)，抗肿瘤药物(21.49%) ，保健药物及中药(17.77%)引起的较多，(其它见表)。 这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜欢服用保健药物等有关。,引起药物性肝病的药物种类 1:抗结核类 74（30.58%）7：其他类 11（4.55） 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 抗风湿（芬布芬，消炎痛）3（1.24） 2：抗肿瘤类 52（21.49%） 前列康（康恩贝） 2（0.83） 环磷酰胺
5、甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮） 1（0.41） 5-氟尿嘧啶 卡铂 顺铂 抗震颤麻痹 (多巴丝肼) 1（0.41） 3：中药类 43（17.77%） 抗麻风药物 1（0.41） 治疗恶性肿瘤 、子宫肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41） 瘤、皮肤病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41） 减肥等的复方中药部分含 麻醉药物(甲氧氟烷) 1（0.41） 黄药子及苍耳子等 8：抗精神病类 10（4.13） 4：抗甲亢类 14（5.79） 百忧解（氟西汀）奋乃静 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定 5：降脂、养颜类 14（5.79） 9：抗癫痫类 6（2.48） 力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯 卡
6、马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳 排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病类 4（1.65） 6：性激素类 11(4.55%) 达美康 优降糖 降糖灵（苯乙双胍） 口服避孕药 黄体酮 康力龙 11：抗生素类 3（1.24） 司坦唑醇） 甲基睾丸酮 氯霉素 罗红霉素 酮康唑,肝毒性药物,细胞结构破坏,细胞膜破坏、膜流动性下降,胆盐摄取下降,谷胱甘肽合成下降,肝细胞,发病基础,中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制 特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状(18周,甚至停药后34周出现)代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）,药物性肝损害机制,（一）免
7、疫特异质,临床依据： （1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现； （2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官特异性的自身抗体阳性 （3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等 试图针对某药物/药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏T细胞，多未获结果，可能未知半抗原/药物代谢中间产物仅短暂存在,（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积多数给药时间较长出现,不伴过敏症药物代谢酶一直是研究的重要靶点,药物或其代谢产物直接损伤肝脏。 特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷,发病机制,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450，氧化、还
8、原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄,原形,分子量300,第三相反应（转运反应）,转运蛋白,药物,药物肝内代谢,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损害,特发性肝损害,转运反应（第三相反应）,分类 典 型 表 现 肝炎样改变 急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征 融合坏死 带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积 急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性 巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿 纤维化或肝硬化 血管病变
9、Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物 肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他 毛玻璃样肝细胞、色素沉着,病理改变,DILI 病理半定量评分系统（ DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem， DILI PSS ）脂肪变性 （0-3） 大泡性 1微泡性 2胆汁淤积 （0-1） 1炎症 （0-4） 细胞凋亡 1嗜酸性粒细胞浸润 2肉芽肿 1铁沉积 （0-1） 1DILI PSS 分数5个可信度8-9 明确 7 高度可能5-6 很可能3-4 可能1-2 不太可能胡锡琪. 药物性肝炎组织病理学
10、评分探讨.肝脏，2010(5)：317-319胡锡琪.药物性肝损伤组织病理学评分探讨;中华肝脏病杂志2002(3),176-178,前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、 肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝 良、恶性肿瘤,药物性肝损伤的临床表现,全身表现 有关药物过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋
11、巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,药物性肝损伤的临床表现,药物性肝损害类型,-根据临床分型,肝炎型：主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞浸润，血清转氨酶明显升高。大多数停药后上述变化在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏死后肝硬化、急性肝萎缩。 胆汁郁滞型：主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性
12、磷酸酶、胆固醇及转氨酶均升高。 混合型：兼有两者改变。,1、药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5-90天；后续治疗1-15天 （2）初次治疗90天；后续治疗15天 （3）停药时间15天 2、病程特点 （1）停药后8天内ALT从峰值下降50% （2）停药后30天内ALT从峰值下降50% （3） 持续用药ALT下降水平不确定 3、危险因素 （1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒及妊娠 （3）年龄55岁 （4）年龄55岁 4、伴随用药 （1）伴随用药与发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）,+2 +1 +1+3 +2 0+1 0 +1 0-1 -2 -3,指标 5、除外其他非药物因素 6个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞； 酒精性肝病（AST/ALT2）;近期高血压病或心脏病发作史。 其他因素：潜在其他疾病；CMV、EBV或HSV感染 （1）除外以上所有因素 （2）可除外45个因素 （3）可除外14个因素 （4）高度可能为非药物因素 6、药物肝毒性的已知情况 （1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 （3）无相关报告7、再用药反应 （1）阳性（单纯用药后ALT升高2倍正常值） （2）可疑阳性（ALT2倍正常值，但同时伴有其他因素） （3）阴性（ALT升高2倍正常值） （4）未再用药,
