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1、内 容 提 要,第七章 外来化合物致癌作用及其评价,第一节 概念 第二节 化学致癌物及其分类 第三节 致癌作用的机理 第四节 致癌作用的影响因素 第五节 食品中化学物的化学致癌作用 第六节 外来化合物致癌作用及其评价,第一节 致癌物的概念及其分类一、致癌物的概念1、化学致癌物 指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率 的化合物。2、化学致癌作用 指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。,3、直接致癌物 有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接 致癌物。 4、前致癌物 大多数致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些 致癌物称为前致癌物。 5、近致癌物 在活化过程中接近终致癌物的中间产物称
2、为近致癌物。 6、终致癌物 经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。,第二节 化学致癌物的分类一、化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。,二、化学致癌物分类化学致癌物的种类繁多,分类方法不尽相同.先介绍常用的分 类方法.一、根据致癌作用分类1 、组1 对人类是致癌物。 即对人类致癌性充分的。2 、组2 对人类是很可能或可能致癌物。3 、组2A 对人类很可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。4、组2B 对人类可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据也并不充分。5、组3 现有的证据不能对人类致癌性进行分类6、组4 对人类可能是非致癌物,二、
3、根据化学致癌物作用机制分类（一）遗传毒性致癌物 1直接致癌物这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内酯类如-丙烯内酯等；烯化环氧化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代烃类等等。,（二）非遗传毒性致癌物这一类致癌物经过致突变试验证明，不能与 DNA发生反应。,1促癌剂如佛波酯(TPA) 是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。,2细胞毒物能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以至发生肿瘤。如氮芥三乙酸使锌进入肾脏，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。,3激素雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质
4、可 引起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增 多。 如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可 能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌。 有些物质不是激素，但干扰内分泌系统而致癌， 如3-氨基三唑诱发大鼠甲状腺肿瘤与干扰甲状腺 素合成有关。,4免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或 免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋 巴瘤，但很少发生实体肿瘤。,5固态物质动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期， 可导致肉瘤形成。石棉在人和动物的胸膜表 面可引起胸膜间皮瘤。石棉和其他矿物粉 尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺 癌的作用。,6过氧化物酶体增生剂能使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生 的各种物质都可
5、诱发肝肿瘤。如降血脂药 安妥明、降脂异丙酯、增塑剂邻苯二甲酸 酯和有机溶剂1，1，2-三氯乙烯。,（三）暂未确定遗传毒性的致癌物有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对 其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性 致癌物一类。如四氯化碳、氯仿、某些多 氯烷烃和烯烃等。另外，硫脲、硫乙酰 胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。,2011-10-20-12# 第三节 致癌作用的机理化学致癌机制可分为两类：一是造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性 机制；另一是对DNA以外的靶分子作用的 非遗传毒性机制。,一、DNA加合物（ DNA adducts）造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制，主要与DNA发生作用，
6、其结果是DNA 加合物的形成。,二、DNA修复与化学致癌机体对DNA损伤相应发展了多种形式的修复机制，即有多种酶持续地监视着基因组的完整性，并十分有效和精确地修复各类损伤。修复的目的是将受损的部分去掉，再补上被除去部分的空缺。,DNA修复有两种后果：正确修复：使机体内受损的DNA完全回复原有的结构和功能。错误修复：指经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上有缺陷。通常，经错误修复的细胞，尽管能够生存并保持了部分功能，但其代价是出现突变。,三、癌症相关基因1癌基因 癌基因(oncogene)指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关
7、键作用。癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。,（1）生长因子： EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、hst (KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-、eck （2）生长因子受体或受体同源物： erbB-1、erbB-2、HER-2neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gip C蛋白 （3）膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶： obl、BCR-abl、src、fps/fes、fgr、yes、sy
8、n、lck、sea （4）丝氨酸苏氨酸蛋白激酶： raf/mil、pim-1、cot、mos （5）转录因子： c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、erbA、evi-1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets,ras基因家族有5个成员：即H-ras-1、ras-2、 K-ras-1、K-ras-2和N-ras。其中，H-ras和K-ras最初从大鼠肉瘤病毒中鉴定出，N-ras是从人的神经母细胞瘤鉴定出的。ras基因家族的特征是：基因的核苷酸序列(一级结构)相差很大，几乎完全不同，但所编码的蛋白质分子量大致相同，均为p2l
9、ras蛋白，且其氨基酸序列有85的同源性。H-c-ras和K-c-ras各自定位于两条不同的染色体上，但其中均有一个基因座位是假基因(pseudogene)。所谓假基因是指缺失了内含子而不能转录的变异基因，因此也没有蛋白质翻译产物。ras基因转录与翻译后，先在胞浆中形成分子量为22kD的蛋白质，它是P21的前体蛋白，这种前体蛋白一旦合成就被转运至细胞膜，与细胞膜结合并修饰成为成熟的p2l ras蛋白。大约24h后，p21ras被磷酸化而锚泊于细胞膜上。p2lras没有蛋白激酶活性，但与鸟嘌呤核苷酸(GTP、GDP)有高度亲和力，并具有GTP酶活性，能促使苏氨酸磷酸化。故p2lras参与细胞内的
10、信息转导。p21ras的N端第12位、59位和61位氨基酸是热点突变位置。,ras基因家族的表达有相对的组织特异性。H-ras主要在泌尿道肿瘤如膀胱癌、肾盂癌等中表达，K-ras主要在肺癌和结肠癌中表达较高，而N-ras则主要在造血系统的恶性肿瘤表达。但最近的研究指出，表达的这种组织特异性是相当有限的，如H-ras和K-ras在胆囊癌、胰腺癌、肾母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病及黑色素瘤的表达也较高。而N-ras在神经母细胞瘤、纤维肉瘤及横纹肌肉瘤中的表达也有一定程度增加。,2. 肿瘤抑制基因 抑癌基因 (anti-oncogene) 抑癌基因是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够
11、降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)。这类基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用。 其发现是肿瘤分子生物学及癌变机制的又一重大进展。细胞周期调控：Rb、p53肿瘤抑制基因，又称抗癌基因，是癌细胞中另一类的常见的异常基因。肿瘤抑制基因要获得转化活性，两个等位基因编码区内都需发生灭活性损伤。这些灭活性损伤包括等位基因丢失和编码区灭活性突变。,p53是人类肿瘤中分布最广泛的一种突变的肿瘤抑制基因。对p53基因的认识经历了几个阶段，即肿瘤抗原、癌基因和肿瘤抑制基因。直到
12、1989年才知道其癌基因的作用实际上是突变型p53基因的作用，而野生型p53是一种肿瘤抑制基因。,人p53定位于17号染色体短臂(17p13，1)，长约20kb，有11个外显子和10个内含子，转录成2.5kb mRNA，编码393个氨基酸的蛋白，分子量为53kD，有5个高度保守区，即第13-19，117142，171-192，236-258，270-286。 野生型p53蛋白（肿瘤抑制基因）主要参与细胞周期的G1S交界处的检查点的检查机制，负责检查细胞基因组的完整性，如DNA有损伤，则p53使细胞阻滞于G1期，以使其修复，如修复失败，则p53蛋白可启动细胞发生凋亡。 突变型p53蛋白不仅不能抑
13、制肿瘤发生，反而促进细胞恶性转化，抑制细胞凋亡。此外，突变型p53蛋白的半衰期远比野生型长，野生型p53蛋白的半衰期为20min，而突变型p53蛋白的半衰期为1.4-7h。p53基因突变有三种类型，即完全丢失、显性负突变(dominant negative mutation)和显性正突变(dominant positive mutation)。完全丢失是指细胞内两个等位基因均丢失或失活。有时细胞内野生型与突变型p53基因共存，但由于后者的表达产物的半衰期较长，使其浓度远高于野生型p53蛋白。突变型p53蛋白与野生型p53蛋白结合并使后者失去抑癌作用，这称为显性负突变。显性正突变是指野生型p53
14、基因变为突变型p53而获得致癌活性。 临床上，Li-Fmurneni综合征是一种家族性p53基因原发缺陷症，显性遗传，细胞染色体缺失17p，患者受照射后，p53蛋白不能被诱导高表达，故患者对照射易感，易并发乳腺癌、肉瘤、脑瘤及结肠癌等多种肿瘤。,3原癌基因(proto-oncogene)指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有 重要生物学功能。原癌基因在进化过程中高度保守，它们在细胞 中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和 信息传递的调控起重要作用。当发生突变、缺失、 病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入 和分化功能，使细胞发生恶性转化。发
15、生恶性转 化的原癌基因即是癌基因。只有化学、物理或生 物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变 使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。,四、癌症的发生激活 原癌基因 癌基因 癌症抑癌基因失活即：癌症的发生至少涉及癌基因和抑癌基因 两类基因的遗传学改变.,癌基因和肿瘤抑制基因比较见下表，近年的研究表明，正常细胞必须通过肿瘤相关基因遗传改变的积累才能形成癌细胞，遗传改变的多样性和复杂性导致癌细胞的各种表型如自主性增殖、脱离细胞周期控制点、细胞和结构的非典型性、侵袭和转移等。,表9-2 致癌过程中涉及的两组基因比较,Vogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后
16、还有多种遗传学改变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的演变。近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基因控制，如转移基因及转移抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。 染色体：5q 12p 18q 17p 改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失 基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53低甲基化 其他改变正常上皮 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 引发 促长 进展 结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988),
